达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)适应症

达拉非尼Tafinlar^®（dabrafenib）胶囊，与曲美替尼Mekinist^®（trametinib）片剂联合，被指示用于治疗的患者患有不可切除或转移性黑素瘤BRAF由作为检测V600E或V600K突变FDA批准的试验。

达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)与曲美替尼Mekinist(trametinib)联合使用，可用于经FDA批准的试验检测出的具有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗，并在完全切除后发现淋巴结受累。

使用限制： 达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。

达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)重要安全信息

新的原发性恶性肿瘤。

皮肤恶性肿瘤

在达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)联合曲美替尼Mekinist(trametinib)（“组合”）的临床试验中，有2％的患者发生了包括鳞状角棘皮瘤在内的皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）的发生。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤分别发生在3％和<1％的患者中。

联合开始前，治疗期间每2个月和停药后6个月进行皮肤病学评估。

非皮肤恶性肿瘤

基于其作用机制，达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)可能通过突变或其他机制激活单体G蛋白（RAS）来促进恶性肿瘤的生长和发展。在达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)单一疗法及其组合的临床试验中，有1％的患者发生了非皮肤恶性肿瘤。

监测接受该组合的患者是否存在非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。对于RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，永久停用达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)。发生非皮肤恶性肿瘤的患者曲美替尼Mekinist(trametinib)无需调整剂量。

BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进。体外实验已经证明，暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中，促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信号具有反常激活作用，并能增加细胞增殖。开始治疗前，请确认BRAF V600E或V600K突变状态的证据。

出血。 合并时可能会发生包括严重出血在内的大出血，大出血被定义为关键区域或器官的症状性出血。致命病例已有报道。

在该组合的临床试验中，有17％的患者发生了出血事件。接受联合治疗的患者中有3％发生胃肠道出血。接受联合治疗的患者中有0.6％发生颅内出血。接受联合用药的患者中有0.5％发生致命性出血。致命事件是脑出血和脑干出血。

对于所有4级出血事件和任何未改善的3级出血事件，永久终止达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)。对于三级出血事件，不给予达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)；如果有所改善，则在下一个较低的剂量水平恢复。对于所有4级出血事件和任何未改善的3级出血事件，永久停止使用曲美替尼Mekinist(trametinib)。对于3级出血事件不使用曲美替尼Mekinist(trametinib)；如果有所改善，则在下一个较低的剂量水平恢复。

结肠炎和胃肠道穿孔。可能发生结肠炎和胃肠道穿孔，包括致命的后果。在该组合的所有临床试验中，结肠炎发生在<1％的患者中，胃肠道穿孔发生在<1％的患者中。密切监视患者的结肠炎和胃肠道穿孔。

静脉血栓栓塞事件。 在该组合的所有临床试验中，有2％的患者发生了深静脉血​​栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。

如果患者出现DVT或PE症状，如呼吸急促，胸痛或手臂或腿部肿胀，建议患者立即就医。永久终止曲美替尼Mekinist(trametinib)以威胁生命的PE。对于简单的DVT和PE，扣留曲美替尼Mekinist(trametinib)长达3周；如果得到改善，可以以较低的剂量恢复曲美替尼Mekinist(trametinib)。

心肌病。 可能会发生心肌病，包括心脏衰竭。在该组合的所有临床试验中，有6％的患者发生了心肌病，定义为相对于基线，左室射血分数（LVEF）降低了10％以上，并且低于正常的机构下限（LLN）。心肌病的发展分别导致3％和<1％的患者以及接受曲美替尼Mekinist(trametinib)的患者的3％和<1％的达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)剂量中断或中断。接受联合治疗的50例患者中有45例心肌病得以解决。

在开始联合用药前，开始用药后1个月，然后在治疗期间以2至3个月的间隔，通过超声心动图或多层采集（MUGA）扫描评估LVEF。对于有症状的心肌病或无症状的左心室功能不全，从基线开始低于机构性LLN的患者，禁食达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)。恢复心功能后，以相同的剂量水平恢复达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)，至少达到LVEF的机构LLN，并且与基线相比绝对降低≤10％。对于低于LLN的基线，LVEF的无症状绝对降低10％或更多，则保留曲美替尼Mekinist(trametinib)长达4周。如果改善至正常LVEF值，则以较低剂量恢复。如果4周内LVEF正常值没有改善，请永久停用曲美替尼Mekinist(trametinib)。对于症状性心肌病或LVEF绝对降低>

眼毒性。

视网膜静脉阻塞（RVO）： 在该组合临床试验中均未发现RVO病例。RVO可能导致黄斑水肿，视觉功能下降，新血管形成和青光眼。

紧急（在24小时内）对患者报告的视力丧失或其他视觉障碍进行眼科评估。记录有RVO的患者永久停用曲美替尼Mekinist(trametinib)。

视网膜色素上皮脱离（RPED）：可能发生RPED。视网膜脱离可能是双侧的和多灶的，发生在视网膜的中央黄斑区域或视网膜的其他地方。在临床试验中，没有对患者进行常规监测以发现无症状的RPED。因此，该发现的真实发生率未知。

定期进行眼科评估，并在任何时候患者报告视觉障碍。如果诊断为RPED，则不使用曲美替尼Mekinist(trametinib)。如果在3周内重复眼科评估发现RPED消退，请以相同或减少的剂量恢复曲美替尼Mekinist(trametinib)。如果3周后仍无改善，则以减少的剂量恢复或永久终止曲美替尼Mekinist(trametinib)。

葡萄膜炎：在整个试验中，使用该组合治疗的患者中有2％发生葡萄膜炎。临床试验中采用的治疗方法包括类固醇和散瞳滴眼液。

监测患者的葡萄膜炎的视觉体征和症状（例如，视力变化，畏光和眼痛）。如果诊断为虹膜炎，应进行眼部治疗，并继续进行达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)而不需改变剂量。如果严重的葡萄膜炎（虹膜睫状体炎）或轻度或中度的葡萄膜炎对眼部治疗无反应，则应停用达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)并按临床指示进行治疗。如果葡萄膜炎改善至0级或1级，则以相同或更低的剂量恢复达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)。对于2级以上或大于6周的持续性葡萄膜炎，永久停用达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)。

间质性肺疾病（ILD）/肺炎。 在该组合的所有临床试验中，有1％的患者发生了间质性肺疾病或肺炎。

在出现新的或进行性的肺部症状和发现（包括咳嗽，呼吸困难，缺氧，胸腔积液或浸润）的患者中不接受曲美替尼Mekinist(trametinib)治疗，尚待临床研究。对于诊断为与治疗相关的ILD或肺炎的患者，永久停用曲美替尼Mekinist(trametinib)。

严重的发热反应。 可能发生严重的发热反应和任何严重程度的发烧，并伴有低血压，严峻或发冷，脱水或肾衰竭。当达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)与曲美替尼Mekinist(trametinib)一起使用时，发热的发生率和严重性增加。

在该组合的所有临床试验中，有58％的患者发烧。5％的患者出现严重的发热反应和任何严重程度的发烧，并伴有低血压，严峻或发冷，脱水或肾衰竭。发烧并发低血压的患者为4％，脱水为3％，晕厥为2％，肾衰竭为1％，严重发冷/严峻的患者<1％。

对于温度≥101.3ºF或发烧并伴有低血压，严峻或寒冷，脱水或肾功能衰竭的患者，应停药达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)，并评估感染的体征和症状。在温度超过104ºF或发烧并伴有低血压，严峻或寒冷，脱水或肾衰竭的情况下，不要使用曲美替尼Mekinist(trametinib)，并评估感染的体征和症状。监测严重发热期间和之后的血清肌酐和其他肾功能证据。解决后，以相同或更低的剂量恢复。如果患者先前曾出现严重的发热反应或伴有并发症的发烧，则恢复达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)和/或曲美替尼Mekinist(trametinib)时应给予退烧药作为二级预防。管理皮质类固醇（例如，

严重的皮肤毒性。 联合用药治疗期间，已报告严重的皮肤不良反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）以及具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，这些反应可能危及生命或致命。在该组合的临床试验中，其他严重的皮肤毒性发生在＜1％的患者中。

监视是否有新的或恶化的严重皮肤反应。永久终止SCAR的组合。对于其他皮肤毒性，对于无法忍受的或严重的皮肤毒性，请禁食达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)和/或曲美替尼Mekinist(trametinib)。在3周内从皮肤毒性改善或恢复的患者中，以较低剂量恢复达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)和/或曲美替尼Mekinist(trametinib)。如果三周内皮肤毒性没有改善，请永久停用达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)和/或曲美替尼Mekinist(trametinib)。

高血糖症。 在该组合的所有临床试验中，有15％的糖尿病史患者需要更深入的降糖治疗。2％的患者发生3级和4级高血糖。

在患有糖尿病或高血糖的患者中，应在开始时和临床上适当时监测血清葡萄糖水平。根据临床指示启动或优化降血糖药物。

葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症。达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)含有磺酰胺部分，可给患有6磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者带来溶血性贫血的潜在风险。服用达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)时监测G6PD缺乏症患者的溶血性贫血迹象。

胚胎胎儿毒性。达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)和曲美替尼Mekinist(trametinib)对孕妇使用可能会造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性患者在治疗期间和治疗后4个月内使用有效的非激素避孕方法。

最常见的不良反应。在COMBI-d和COMBI-v研究中，最常见的不良反应（≥20％）是发热（54％），恶心（35％），皮疹（32％），畏寒（31％），腹泻。 （31％），头痛（30％），呕吐（27％），高血压（26％），关节痛（25％），周围水肿（21％）和咳嗽（20％）。在COMBI-d和COMBI-v研究中，最常见的3级或4级不良反应（≥2％）是高血压（11％），发热（5％）和出血（2％）。在COMBI-AD研究中，该组合最常见的不良反应（≥20％）为发热（63％），疲劳（59％），恶心（40％），头痛（39％），皮疹（37％） ，发冷（37％），腹泻（33％），呕吐（28％），关节痛（28％）和肌痛（20％）。该组合最常见的3级或4级不良反应（≥2％）是发热（5％）和疲劳（5％）。

其他临床上重要的不良反应。在COMBI-d和COMBI-v研究中，在接受联合治疗的患者中，<10％观察到的其他临床上重要的不良反应是胰腺炎，脂膜炎，心动过缓和横纹肌溶解症。在COMBI-AD研究中，在接受联合治疗的患者中，<20％观察到的其他临床上重要的不良反应是视力模糊（6％），射血分数降低（5％）和横纹肌溶解（<1％）。

实验室异常。在COMBI-d和COMBI-v研究中，≥10％的接受联合治疗的患者发生的治疗紧急实验室异常是高血糖（60％），天冬氨酸转氨酶（AST）升高（59％），血液碱性磷酸酶升高（49 ％），丙氨酸转氨酶（ALT）升高（48％），低白蛋白血症（48％），中性粒细胞减少症（46％），贫血（43％），低磷酸盐血症（38％），淋巴细胞减少症（32％），低钠血症（25％），和血小板减少症（21％）。在COMBI-AD研究中，≥20％接受联合治疗的患者发生的治疗后实验室异常是高血糖（63％），AST（57％）增加，ALT（48％），中性粒细胞减少症（47％），低磷血症（42％），血碱性磷酸酶（38％），淋巴细胞减少（26％），贫血（25％）和低白蛋白血症（25％）增加。

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