葛兰素史克帕唑帕尼靶向治疗肾细胞癌

临床上，20%-30%肾细胞癌患者在就诊时发现多器官转移，肿瘤细胞本身对放化疗抵抗,细胞因子疗效有限,因此即使切除原发灶,预后仍不乐观。近年以针对细胞因子受体、关键基因和调控分子为靶点的分子靶向治疗开始步入临床，特别是酪氨酸激酶抑制剂类(TKI)药物，对控制晚期肿瘤发展作用明显。本文回顾性总结我科从2006年6月至2007年5月序贯参与的小分子酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼治疗晚期肾透明细胞癌全球临床药物试验的病例，现将完成3个月评估的14例患者结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准 全部病例病理诊断均为肾透明细胞癌患者，CT确诊远处转移并有客观可评价病灶；身体功能状态(ECOG)评分0-1分。既往未接受系统治疗或曾接受过白介素2或干扰素等治疗且失败。近1月未进行其他治疗；血常规和肝肾功能正常，ECG在正常范围，无脑转移和近期心脑血管病史；签署知情同意书。

1.2 一般资料 所有患者均行肾癌根治术，术后有过细胞因子治疗仍明确进展11例，术后无任何治疗有明确进展3例。其中男12例，女2例；年龄38-71岁，平均(62±5)岁。ECOG评分中0分10例，1分2例。服药前高血压2例。按照阳性药物组例数∶安慰剂组例数＝2∶1随机分配，帕唑帕尼组10例，安慰剂组4例。远处转移器官：肺14例、骨6例、淋巴结5例、肝脏4例、肾上腺3例、胸膜3例、胰腺1例。

1.3 治疗方法 帕唑帕尼为葛兰素史克公司提供。所有入组患者均口服帕唑帕尼或安慰剂800mg，每日一次。每3-4周门诊复查血尿常规和肝肾功能等，12周后CT评价疗效。

1.4 评价方法和标准 由临床科和影像学科医生根据WHO的实体肿瘤疗效评估标准(RECIST)进行疗效评估。分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PR)。肿瘤控制率(RR)为CR+PR+SD。根据CT测量的总径值(SLD)计算出可测量病灶缩小比例＝(基线SLD-12周SLD)/基线SLD。按照美国癌症研究所常见毒性反应标准(NCICTC)3.0版对两组的不良反应进行评价和分级。

1.5 统计学方法 由于样本量小，尚不能完成疗效的医学统计；但是由于采用RECIST标准，所以在同一标准下通过对所有患者可测量病灶进行用药前后的差异比较，同样可以反映出药物的治疗效果。本实验中可测量病灶的缩小比例比较采用CHISS医学统计软件进行成组资料两样本比较的秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

13例患者在12周后按计划完成评估，1例患者在10周出现头部症状，提前评估为脑转移并证实为安慰剂组。两组治疗结果见表1、表2；帕唑帕尼组1例患者在服药前和服药12周后肺部病灶的CT图像见图1。安慰剂组未发现药物不良反应，帕唑帕尼组的不良反应见表3。

表1 12周评估时病灶缩小比例的均值比较（略）

*P<0.01 vs.安慰剂组

表2 12周评估时两组疗效比较（略）

表3 帕唑帕尼组的不良反应（略）

帕唑帕尼组1例患者用药前和12周后的肺部两处转移病灶的螺旋CT影像（略）
A：服药前右上肺转移病灶最长径70mm，病灶强化明显；B：服药12周后A中转移病灶最长径45mm，病灶明显缩小；C：服药前右下肺转移病灶最长径35mm，强化显著；D：服药12周后C中转移灶最长径20mm，且强化不显著

3 讨论

由于大多数肾细胞癌发病隐匿并有较强的侵袭性，约有20%-30%患者在就诊时已发生转移，约有25%-50%的患者在根治性肾切除或保留肾单位的手术若干年后发生转移[1]。发生转移的肾癌患者预后差,相关报告2年生存率仅10%-20%，中位生存期6-12个月[23]。由于肾癌对放化疗不敏感，所以细胞因子治疗包括白介素2(IL2)和干扰素α仍是目前临床上所采用的主要治疗手段。研究表明，干扰素α单药治疗的抗肿瘤活性一般，但不良反应相对轻微；而应用高剂量的IL2治疗，疾病缓解率在20%-30%。遗憾的是，疾病缓解大多不能持久，并且只有少部分(约10%)的患者无进展疾病生存期能达到3年[4]。另外，大剂量IL2的毒性相当大，许多患者难以耐受。因此目前晚期肾癌的治疗仍是热点和难点。

近来基于对Von HippelLindau(VHL)基因在肾细胞癌病理生理学作用的认识和VEGF及其受体抑制剂作为抗癌治疗药物研究进展，对晚期肾癌的病因和治疗取得较大的进步[57]。美国的FDA在过去的2年间已经先后批准了贝伐单抗、索拉非尼和Sunitinib(Sutent)三种主要作用于VEGF及其受体而抑制肿瘤生长的药物用于治疗晚期肾细胞癌，这也是基于该类药物在临床前的研究中取得的良好的抗肿瘤效果和较高的安全性。与索拉非尼和Sunitinib分子靶向作用类似，本组临床实验中的药物帕唑帕尼是一种小分子的化合物，通过选择性抑制肿瘤细胞中的VEGFR、PDGF和ckit酪氨酸激酶起作用，效果显著。在临床前动物实验中选择性抑制VEGF刺激的内皮细胞增殖，对肿瘤细胞和其血管生成均有抑制作用[8]。相关文献报道帕唑帕尼用于治疗晚期肾癌临床实验中，评估认为该药物临床疗效显著，药物相关的不良事件发生率较低[9]。

本组参加帕唑帕尼临床药物试验14例转移性肾癌患者，通过帕唑帕尼与安慰剂12周的对照评估可以看出，帕唑帕尼较安慰剂对于多数患者肾透明细胞癌的转移灶有显著的抑制作用。通过计算服药前后对可测量病灶的CT测量结果发现：帕唑帕尼组平均缩小比例为27.6%，而安慰剂组平均缩小比例为-2.8%——负值提示病灶较基线值增大，结果有统计学意义。12周后的疗效评价提示帕唑帕尼组肿瘤控制率(CR+PR+SD)明显高于安慰剂组，RR分别为100%和25%。说明帕唑帕尼能迅速发挥出抑制肿瘤生长的作用从而使病情进展得到有效控制。因此对于一些经过白介素和干扰素等细胞因子治疗失败的患者来说，可能是一线希望。

但是也应看到，尽管帕唑帕尼对于转移病灶有明显的抑制作用，但还没有发现有转移病灶完全消失的结果，我们认为有以下原因：①本组患者均为多发转移，且转移病灶较大，多数有明显的临床症状，且细胞因子治疗无效；②对于相对较大的可测量病灶来说，药物治疗的临床观察时间较短；③可能通过控制肿瘤的新生血管起作用而非杀死肿瘤细胞。这或许提示未来临床工作中，应该联合其他能杀死肿瘤细胞的手段比如放化疗，可达到更好的疗效。同时，我们发现服用帕唑帕尼的患者中，药物相关的不良反应发生较常见，如皮肤毛发的脱色、手足的皮炎综合征和高血压等，但不良反应的级别均不高，且尚未发生严重的不良反应，这提示药物有较好的安全性。但是，从患者反馈的信息看出他们对于手足的皮炎和肝肾功能指标的异常结果更为担心。提示我们要对此有所重视并找出有效的预防和解决办法。本组有2例发生2级手足皮炎的患者在短期停药后并使用B族维生素后再次服药，不良反应明显减轻未再加重。而且适当给予保肝药物和ACEI类降压药，对于减轻帕唑帕尼的肝肾损害也十分明显，且能够稳定患者的信心而不影响其后续治疗。

从以往的临床资料可以看出肾癌患者的预后有较大变异，如何客观判定药物疗效也有争论，所以，对于尚需要大样本和长期的随访观察才能够得出较为可靠的结论。尽管如此，本组临床试验结果显示，对于有多处转移病灶的晚期肾透明细胞癌患者来说，帕唑帕尼具有快速明显的肿瘤抑制作用和较高的安全性。