ROS1抑制剂zidesamtinib(NVL-520)治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌
ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）是一种罕见但重要的肺癌亚型，仅占所有肺癌病例的1%到3%。这些基因改变也存在于其他实性肿瘤中，如胆管癌、胶质母细胞瘤、血管肉瘤和卵巢癌。已经识别出超过50种不同的ROS1融合伙伴，它们对细胞内定位、信号传导、转移和药物敏感性都有影响。本文将介绍ROS1融合阳性非小细胞肺癌的治疗现状以及最新开发中的选择性ROS1抑制剂zidesamtinib（NVL-520）的潜力。
目录
ROS1融合阳性NSCLC的现状
罕见但重要的肿瘤类型
ROS1融合阳性非小细胞肺癌虽然罕见，但其对治疗的反应方式与其他类型的NSCLC有显著不同。Stephen V. Liu博士在接受《OncologyLive》采访时指出，“这些癌症类型对免疫疗法反应不佳，尽管化疗有效，但我们的标准治疗多年来一直是靶向疗法。”
现有ROS1靶向治疗的优势和局限
目前，已有多种针对ROS1融合阳性NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）被批准使用。例如，克唑替尼（Xalkori）在2016年首次被批准用于ROS1融合阳性转移性NSCLC，随后在2019年，恩曲替尼（Rozlytrek）也获得加速批准，用于治疗12岁及以上的成人和儿童患者，这些患者的肿瘤携带NTRK融合或ROS1融合阳性且未经TKI治疗的转移性NSCLC。
然而，这些TKIs存在一些限制，如对中枢神经系统（CNS）渗透性有限、无法处理靶向耐药性以及与TRK相关的神经和胃肠道毒性问题。这些限制影响了治疗的持久性和有效性。
新型ROS1抑制剂的开发
Zidesamtinib的潜力
为了克服现有ROS1/TRK抑制剂的局限性，研究人员正在开发一种选择性ROS1抑制剂——zidesamtinib（NVL-520）。这种新药正在一期/二期ARROS-1研究（NCT05118789）中进行评估。Liu博士强调，“我们需要一种选择性ROS1抑制剂，它可能更有效，持续时间更长，并且在大脑中有更好的活性，最重要的是，它应具有更好的安全性。”
zidesamtinib旨在克服耐药突变，具有较少的毒性，并且具有优异的CNS渗透性。初步数据表明，zidesamtinib在多种ROS1改变和耐药突变中具有活性，并优化了CNS渗透性。这些特性使其有望成为ROS1融合阳性NSCLC的一种重要新疗法。
现有ROS1靶向TKIs的治疗现状
克唑替尼和恩曲替尼
克唑替尼和恩曲替尼是最早被批准用于ROS1融合阳性NSCLC的TKIs。尽管克唑替尼在一些研究中显示了超过一年的无进展生存期（PFS），但恩曲替尼在脑部的效果更好，逐渐取代了克唑替尼，成为许多临床医生的首选。
新兴的TKIs
2023年11月，美国FDA批准了repotrectinib（Augtyro）用于局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC。该批准基于TRIDENT-1试验（NCT03093116）的结果，显示无论是否接受过TKI治疗，患者均表现出高反应率。此外，其他TKIs如lorlatinib（Lorbrena）和taletrectinib（AB-106/DS-6051b）也在研究中。
虽然这些ROS1/NTRK靶向TKIs在治疗携带ROS1或NTRK融合的肿瘤患者方面显示出一定的效果，但它们也伴随着显著的胃肠道和神经系统不良反应。特别是TRK抑制剂与认知障碍、情绪/睡眠紊乱、头晕、共济失调等问题相关。
Zidesamtinib的早期临床数据
初步研究结果
zidesamtinib在ARROS-1试验的初步数据令人鼓舞。在35名患者中，77%接受了3种或以上的抗癌治疗，71%接受了2种或以上的ROS1 TKI和一种或以上的化疗，80%接受了除克唑替尼或恩曲替尼以外的ROS1 TKI。尽管这些患者接受了大量的前期治疗，zidesamtinib仍表现出良好的耐受性，未观察到CNS进展。
在可评估反应的NSCLC患者中，48%的患者达到部分反应，76%继续接受研究治疗。特别是在携带ROS1 G2032R突变的患者中，反应率达到了78%。此外，研究人员未观察到患者中有CNS进展的情况。
安全性和耐受性
zidesamtinib表现出良好的药代动力学特性，在外围和CNS中均达到了所有目标疗效阈值。未报告剂量限制性毒性、治疗相关的严重不良事件或导致治疗中断的不良事件。最常见的毒性是疲劳，占11%，均为1级；恶心和肝功能检测异常的发生率均低于10%。
ARROS-1试验的设计与未来展望
试验设计
ARROS-1是一项首次在人类进行的开放标签、非随机化研究，旨在确定zidesamtinib的最佳剂量、安全性、耐受性和疗效。该研究分为一期剂量递增和二期剂量扩展。在一期部分，患者接受了每天一次的口服zidesamtinib剂量，范围从25mg到125mg不等。2023年5月17日的数据截止显示，推荐的二期剂量为100mg每天一次。
未来展望
在二期研究中，研究人员将关注zidesamtinib的反应持久性，试图了解哪些患者对此药物反应最佳，以及如果该药物停止工作，是什么原因导致的耐药性。该研究在全球44个地点进行，包括北美、欧洲、亚洲和澳大利亚，预计将招募约225名患者。
zidesamtinib作为一种新型选择性ROS1抑制剂，显示出良好的早期疗效和安全性，特别是在应对耐药突变和中枢神经系统渗透方面具有优势。随着ARROS-1试验的推进，我们期待zidesamtinib在更早的治疗线中展现出更高的活性，并探讨其在一线治疗中的潜力。zidesamtinib有望成为ROS1融合阳性非小细胞肺癌治疗的新标准，为患者带来更多希望和更好的生活质量。
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