口服卡培他滨与吡咯替尼在HER2+晚期乳腺癌中持续发挥疗效

最新的国际Ⅱ期研究结果表明，在口服卡培他滨（Xeloda）与酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼（Pyrotinib,SHR1258）联合应用的口服药物治疗方案在HER2阳性转移性乳腺癌患者中依然表现出良好的疗效。

背景

根据《The Breast》期刊发表的数据，口服卡培他滨与酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼联合应用，显示出在HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有良好的疗效，值得进一步研究。

方法

这项前瞻性的单臂Ⅱ期试验（NCT03923166）发现，对于49名可评估的HER2阳性转移性乳腺癌患者，每日500毫克的卡培他滨联合每日400毫克的吡咯替尼，具有34.7%的客观缓解率（ORR）和81.6%的临床益处率。两名患者完全缓解，而15名患者部分缓解。此外，23名患者病情稳定，9名患者病情进展。

与过去卡培他滨与吡咯替尼联合应用的方式不同，本研究采用了化疗的新型方法——节律化给药法。研究人员解释说，节律化化疗是指低剂量但高频率地连续给药，而不需要长时间的停药期。最近的研究表明，这种方法可以延长治疗周期并减少不良事件（AEs）。此外，先前曾探讨过将节律化卡培他滨用于晚期乳腺癌患者，但适用于三阴性乳腺癌或HER2状态不明的转移性乳腺癌患者。

结果

经过3年的随访，有15名患者因肿瘤进展而死亡，研究人员计算出29.3个月的中位总生存期（OS）和11.9个月的中位无进展生存期（PFS）。一位患者的最长PFS达到40.1个月。将接受联合治疗的患者分为一线或二线治疗与二线治疗后治疗两组进行比较，研究人员发现，如果患者在一线或二线治疗方案中接受治疗，中位PFS较长，为12.2个月（95% CI，10.5-20.1），而在二线治疗后接受治疗的患者中为2.9个月（95% CI，1.5-20.5），差异显著（P = .02）。

此外，亚组分析发现绝经后患者的中位PFS为12.1个月（95% CI，10.1-14.6），而绝经前患者为8.7个月（95% CI，3.6-20.5），然而，这并没有被认为是显著的。在亚组分析中唯一显著的差异在于给予该疗法的治疗线。

吡咯替尼和卡培他滨的联合应用曾在开放标签的、随机的、对照的Ⅲ期PHOEBE试验（NCT03080805）中进行过研究，但在那项试验中，卡培他滨在21天的周期中每天1000毫克/m²的剂量分2次口服。与1250毫克/日的吡咯替尼作为比较药物相比。这与在PHOEBE试验中给予的每日400毫克吡咯替尼相比。Ⅲ期试验纳入了267名HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机分配了134名患者接受吡咯替尼加卡培他滨，与132名患者接受吡咯替尼加卡培他滨相比。

在PHOEBE的中期分析时，吡咯替尼和卡培他滨联合治疗组的客观缓解率为67%（95% CI，58.5%-75.0%），而拉帕替尼组为52%（95% CI，42.7%-60.3%）。两组之间的临床益处率分别为73%（95% CI，64.8%-80.4%）和59%（95% CI，50.2-67.6%）。这高于Ⅱ期研究中的发现，但研究人员指出了他们需要处理的较小的人群。此外，PHOEBE的主要终点是PFS，该研究满足了主要终点，因为吡咯替尼组的患者中位PFS为12.5个月（95% CI，9.7-尚未到达），而拉帕替尼组为6.8个月（95% CI，5.4-8.1）（HR，0.39；95% CI，0.27-0.56，P <.0001）。

安全性也在Ⅲ期和Ⅱ期试验中得到了研究，PHOEBE试验中的研究发现，吡咯替尼组中有14名患者出现严重不良事件，而拉帕替尼组中有11名。但拉帕替尼组中只有1例突发死亡被观察到，且被认为与治疗相关。在Ⅱ期研究中，报告了1例腹泻的4级不良事件，这是该试验中唯一一位中止治疗的患者。

此外，8名患者减量治疗，其中5名患者由于腹泻将吡咯替尼的400毫克剂量减至320毫克。由于手足综合症，3名患者将卡培他滨的每日500毫克剂量从每天3次减至每天2次。在这些剂量调整之后，大多数患者在减轻了AEs的同时，只有1名患者仍然出现3级手足综合症，并且在剂量调整后未发生4级不良事件。最常见的1级或2级AEs包括恶心、呕吐、腹泻和手足综合症，其中有6名患者出现3级手足综合症症状。

研究人员在对数据进行讨论时总结道：“口服卡培他滨与吡咯替尼的联合治疗是一种在HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有可比较疗效和良好不良事件配置的抗HER2疗法。这种联合治疗扩大了可以从吡咯替尼治疗方案中获益的患者人群，并值得在更大样本量的试验中进一步评估。”

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