Voruciclib联合Venetoclax在复发/难治性急性髓系白血病中显示出早期活性和耐受性

急性髓系白血病（AML）是一种严重的血液恶性肿瘤，对治疗具有挑战性。然而，随着医学研究的不断进步，新的治疗方法正在不断涌现。最近的一项研究显示，CDK9抑制剂voruciclib(ME-522)与BCL-2抑制剂venetoclax联合应用，在复发或难治性AML患者中展现出了良好的抗白血病活性和可接受的安全性。这项研究为治疗AML提供了新的曙光，值得我们进一步关注。

研究结果

治疗效果和安全性

根据进行中的一项Ⅰ期研究（NCT03547115）的数据显示，voruciclib与venetoclax联合应用在复发或难治性AML患者中表现出了良好的抗白血病活性，且安全性可接受。研究结果显示，没有观察到剂量限制性毒性，且voruciclib的最大耐受剂量尚未确定。此外，没有因药物相关毒性而终止治疗的患者，并且未报告重叠毒性。在至少5%的患者中，最常见的三级不良反应是与疾病相关的骨髓抑制。有一名患者出现了三级腹泻，与研究治疗相关。

在接受100毫克或更高剂量voruciclib的20名患者中，有3名对该联合方案做出了反应。其中两名患者出现了完全缓解但未达到完全造血恢复，另一名患者达到了形态学白血病无病状态。在这3名反应患者中，一名患者的反应持续了7个月，一名持续了5个月且在报告时仍在进行中，最后一名患者被推荐进行了干细胞移植。另外14名患者达到了稳定病情，其中5名患者的稳定时间超过90天。值得注意的是，这些患者之前接受过venetoclax作为早期治疗。

研究设计和对象

研究设计

这项开放标签的剂量递增和扩展研究包括多个阶段，采用3+3设计。参与者需要具有组织学确认的AML或其他B细胞恶性肿瘤，如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。他们需要有至少2种先前方案的复发或难治性疾病，并因疾病进展而需要治疗。患者年龄至少为18岁，并且具有可接受的肾功能、肝功能和血液学参数。

研究对象

AML患者不能患急性早幼粒细胞白血病，外周爆发计数也不能超过25 x 10^9/L。其他排除标准包括患有肺炎史、已知中枢神经系统受累、严重心血管疾病或严重心电图异常。

讨论和展望

这项研究的早期结果显示了voruciclib和venetoclax联合治疗AML的潜力。而且，对于那些接受了100毫克或更高剂量voruciclib的患者，相关生物标志物分析显示了MCL-1的减少，这与预后不良和对BCL-2抑制剂的耐药性有关。此外，剂量递增队列的结果显示了与剂量成比例的标志物下降。

目前，该研究正在招募一个扩展队列，其中voruciclib将以每日300毫克的剂量在4周周期中连续2周与venetoclax联合使用，以评估治疗的潜力。研究的另一分支将评估逐渐增加的voruciclib剂量，以提高治疗的强度和可能增强对治疗的反应。

综上所述，voruciclib与venetoclax联合治疗复发或难治性AML患者显示出良好的抗白血病活性和可接受的安全性。这一联合治疗方案为AML患者带来了新的治疗选择，为改善患者预后和生存率提供了新的希望。然而，尽管初步结果令人鼓舞，但仍需要更多的临床数据和深入研究来确认其长期疗效和安全性。相信随着进一步研究的开展，这一治疗方案将为AML患者带来更多好消息。

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