Vonjo（Pacritinib）在放射性碘难治性分化型甲状腺癌中改善贫血

随着医学研究的不断深入，针对癌症的治疗策略也在不断创新。近期，COSMIC-311试验在研究中引起了广泛关注，该研究考察了Pacritinib（Vonjo）在RAI（放射性碘）难治性分化型甲状腺癌（DTC）中的治疗效果。

COSMIC-311试验概述

COSMIC-311是一项第3期临床试验，旨在重新定义RAI难治性DTC患者的治疗路径。研究采用了Pacritinib（Vonjo），这是一种JAK2/IRAK1抑制剂，通过对PERSIST-2研究（NCT02055781）的分析，展示了在患有细胞减少性骨髓纤维化的患者中具有改善贫血的潜力。

Pacritinib在ACVR1抑制方面的优势

通过体外数据，研究发现，与Momelotinib相比，Pacritinib对于Hepcidin调控因子ACVR1的抑制效果提高了4倍。这对于贫血患者具有重要意义，并在提高红细胞输血独立性方面取得了显著效果。

相较于Momelotinib，Pacritinib在ACVR1的体外抑制上表现出4倍的更高效性和更长的暴露时间。Pacritinib每日200毫克的平均IC50对ACVR1的作用是16.7纳摩尔，而Momelotinib每日200毫克的平均IC50是52.5纳摩尔。

值得注意的是，与不抑制ACVR1的JAK2抑制剂如瑞托利尼布（Jakafi）和费特拉替尼布（Inrebic）相比，这些结果形成了鲜明对比。瑞托利尼布对ACVR1没有任何抑制活性，费特拉替尼布在400毫克每日剂量下的平均IC50为273.5纳摩尔，与其400毫克每日剂量的Cmax相似，为275纳摩尔。

在临床推荐剂量下，Pacritinib在这一患者群体中也表现出了临床上有意义且统计学上显著的改善输血独立性。

PERSIST-2研究及结果

PERSIST-2研究纳入了血小板计数≤100 × 109/L的MF患者。患者被随机分配为接受每日200毫克Pacritinib（即FDA批准的剂量）、每日400毫克Pacritinib，或最佳可获得治疗（BAT）。该研究对意向治疗人群中的客观缓解率和无进展生存期进行了评估。

在PERSIST-2分析中，接受每日200毫克Pacritinib治疗的患者与接受BAT治疗的患者进行了比较，同时还包括了接受BAT治疗的患者亚组，该亚组接受了促红细胞生成剂、Danazol、他达莫（thalidomide）或其类似物以及皮质类固醇等红细胞支持治疗。分析中包括了在研究终止前至少12周入组的患者以及基线时不具备输血独立性的患者。

在Pacritinib每日200毫克和BAT治疗组的患者中，具有相似基线特征的患者比例相当。在Pacritinib治疗组，患者的中位年龄为67岁（范围29-85岁），女性占比39%，83%患有原发性MF，44%属于DIPSS高风险。Pacritinib治疗组患者的MF诊断时间中位数为2.5年，而BAT治疗组为2.9年。在Pacritinib治疗组，56%曾接受过JAK2抑制剂治疗，63%患有3级骨髓纤维化，35名患有JAK2V617F突变。与BAT治疗组相比，这两组患者的基线特征相似。

此外，Pacritinib在BMP6刺激后HepG2肝细胞中对ACVR1的抑制活性也得到了证实。观察SMAD的磷酸化和Hepcidin的表达，虽然所有JAK抑制剂在BMP6刺激的HepG2细胞中都减少了HAMP mRNA表达，但Pacritinib和Momelotinib相对于瑞托利尼布和费特拉替尼布显示出更强的抑制效果。在未经BMP6刺激的情况下，Pacritinib或Momelotinib的表达水平降至低于对照细胞的水平。

在PERSIST-2研究中，分别有106名和98名患者接受了每日200毫克Pacritinib和BAT治疗，41名和43名患者在基线时根据Gale标准不具备输血独立性。相较于BAT治疗组的7%，显著更多的患者在Pacritinib治疗组实现了输血独立性，比例为37%（P = .001）。此外，更多的患者在Pacritinib治疗组实现了≥50%的输血负担减轻（49% vs 9%，P < .0001），显示了Pacritinib的改善贫血的效果，以及这可能是ACVR1抑制的结果。

此外，在Pacritinib治疗组和BAT治疗组的患者在研究后12周的总生存率相似。然而，随后的结果呈现出患者在Pacritinib治疗组具有更好生存趋势（风险比0.61；95% CI，0.22-1.68）。在基线红细胞计数输血率调整后，这一趋势得以延续（风险比0.64；95% CI，0.23-1.76）。

结语

COSMIC-311试验的深入分析揭示了Pacritinib在治疗RAI难治性DTC患者中改善贫血的前景。其强大的ACVR1抑制活性为其在MF患者中的临床益处提供了坚实的理论基础。然而，研究团队也强调，还需进一步研究，以深入探讨Pacritinib对ACVR1和IRAK1双重抑制的作用机制，以及这种双重抑制是否能够协同作用，进一步改善贫血。

COSMIC-311试验的突破性发现为RAI难治性DTC患者带来了新的曙光，也为相关领域的未来研究和治疗方向提供了有力的支持。

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