Vonjo(Pacritinib)治疗1q21.3基因扩增实体瘤的安全性与耐受性评估

2024年ASCO突破性会议上发布的一项1b/2期临床试验（NCT04520269）数据显示，Vonjo(Pacritinib)在每日两次200mg的剂量下治疗具有1q21.3拷贝数扩增的实体瘤患者表现出良好的耐受性和合理的安全性。虽然治疗过程中出现了一些不良反应，但整体结果显示，该药物在这一剂量水平上的安全性是可以接受的。

毒性和不良反应

在此次试验中，研究人员记录了两例3级转氨酶升高的剂量限制性毒性（DLTs），这些毒性在每日两次200mg剂量水平（剂量水平1）下出现。此外，两名患者在这一剂量水平下还出现了无法忍受的2级皮疹，不过这些症状在使用抗组胺药后得到了缓解。当Vonjo的剂量调整为早晨200mg、晚上100mg（剂量水平2）时，未再出现剂量限制性毒性。当剂量再次提升至每日两次200mg（剂量水平3）时，未出现额外的剂量限制性毒性。

总体来看，Vonjo的副作用与已知的毒性谱相似。5名患者出现了3级转氨酶升高，值得注意的是，这些患者均有已知的肝转移，并且4名患者的肝病情恶化。所有毒性在停用Vonjo后均得到了缓解，且未留下任何后遗症。

疗效评估与患者反应

尽管在此次研究中，24名携带1q21.3拷贝数变异的实体瘤患者中没有人出现肿瘤显著缩小的客观反应，但研究中有两名患者达到了疾病稳定状态。其中，一名胰腺癌患者的无进展生存期（PFS）为24.9周，另一名胆管癌患者的PFS为15.9周。

新加坡国立大学癌症研究所的Joline Lim博士在展示数据时指出，尽管未观察到明确的肿瘤缩小反应，但在两名已经接受过多次治疗的肝胆系统肿瘤患者中，观察到了显著的疾病控制。这一结果为Vonjo在预处理后的实体瘤患者中的潜在应用提供了参考。

1q21.3拷贝数变异与IRAK1过表达的相关性

1q21.3拷贝数变异在复发和转移性疾病中比在原发性肿瘤或健康人群中更为常见。通过检测这一拷贝数变异和进行免疫组织化学检测，研究发现1q21.3拷贝数变异与IRAK1的过表达存在一定的关联。Vonjo作为一种JAK2抑制剂，已被FDA批准用于治疗中度至高危的原发性或继发性骨髓纤维化患者，同时也表现出对IRAK1的抑制活性。

研究设计与患者入组情况

本次1b/2期研究采用了3+3剂量递增设计，随后在两个队列中进行了剂量扩展：一个是乳腺癌患者队列，另一个是其他实体瘤患者队列。然而，由于患者招募方面的挑战，研究最终调整为单一剂量扩展队列。研究还收集了连续的肿瘤和血浆样本，以进行转化研究，探索IRAK1抑制对肿瘤微环境的机制性影响及其对免疫功能和生物标志物调控的作用。

研究人员在试验前筛查了555名患者，其中461名患者通过了质量控制，并成功读取数据。在这些患者中，28.6%（132名）检测出1q21.3拷贝数变异。这些患者主要分布在以下肿瘤类型中：结直肠癌（35.7%）、乳腺癌（36.6%）、肝胆癌（20.0%）、肺癌（34.6%）、妇科肿瘤（22.0%）、泌尿生殖系统肿瘤（19.4%）、上消化道肿瘤（9.1%）、肌肉骨骼肿瘤（22.2%）、头颈部肿瘤（40.0%）及其他（18.2%）。

在剂量水平1中，共有6名患者接受了每日两次200mg的治疗；在剂量水平2中，3名患者接受了早晨200mg、晚上100mg的治疗；在剂量水平3中，3名患者接受了每日两次200mg的治疗；在扩展队列中，共有12名患者接受了每日两次200mg的治疗，其中2名患者仍在继续治疗。

转化研究

在这24名患者中，中位年龄为60岁（范围25-78岁），中位1q21.3拷贝数变异为1.28（范围1.14-2.50）。患者在转移性环境中接受了中位5条既往治疗（范围2-11），其中25%的患者曾接受过免疫治疗。此外，患者主要患有结直肠癌（37.5%）、乳腺癌（8.3%）、肝胆癌（33.3%）、肺癌（8.3%）、其他（8.3%）或妇科肿瘤（4.2%）。

值得注意的是，在三名患者中，研究人员在基线和开始Vonjo治疗两周后进行了配对肿瘤活检，这三名患者的免疫细胞亚群比例未发生显著变化。然而，CD8阳性细胞毒性T细胞的比例有增加的趋势（2.77%对比8.57%，P=0.07），PD-L1阳性细胞的比例也可能有所增加（0.77%对比3.00%，P=0.12）。

Lim博士总结道，目前研究团队正在进行进一步的转化研究，旨在通过收集连续的肿瘤和血浆样本，深入了解Vonjo对肿瘤微环境的影响及其对免疫功能和生物标志物的调控作用。这些研究结果将为未来的治疗策略提供重要参考。

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