维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)可作为多重复发性MCL的挽救疗法

“我们的研究表明，这是多发性MCL复发患者的潜在挽救疗法。在这项研究中，大多数患者（92％）暴露于BTKi，66％是BTKi难治性患者，这些患者的预后不良。”

根据《美国血液学杂志》上发表的一项研究，在套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)耐药性主要与非BCL2基因突变有关。分析还表明，维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)可能在多发性MCL患者中作为抢救疗法发挥潜在作用。

这是关于耐Venetoclax的MCL患者基因组概况的第一份报告，表明很少发生BCL2突变，并且TP53，SMARCA4，CELSR3，CCND1和KMT2D改变的获得可能在维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)疾病进展中起作用） 治疗。

“此外，在我们的维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)与其他药物合用的队列中，PFS比单一药物的时间更长（8.3 vs 3.5个月），因此我们假设与单药物相比，维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)与其他药物的结合是有希望的剂维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)，但是随机临床试验将证实在复发的MCL患者中应将维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)用作单药还是与其他药物联用，”主要作者赵双涛博士，医学博士，助理教授，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心基因组医学。

维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)的客观缓解率（ORR）为50％（24个中的12个），有21％的患者具有完全缓解（CR； 24个中的5个）。在29％的患者中观察到部分反应（PR）（24个中的7个），其中4个患者的反应无法评估。6例为原发性难治性患者，2例为疾病稳定（SD）。

维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)单药治疗（42％）和联合治疗（58％）之间的ORR没有显着差异。最佳反应持续时间的中位数为4个月（范围1-16）。

中位随访17个月后，中位无进展生存期（PFS）为8个月，中位总生存期（OS）为13.5个月。CR患者的反应时间为8.6个月，而PR患者的反应时间为4个月（P = .58）。

在最后一次随访时，9例患者还活着，15例死亡，16例进展。静脉曲张（Venclyxto）治疗后的中位生存期为7.3个月。

9例患者接受了后续治疗，其中4例反应良好，包括1例利妥昔单抗，梅斯纳，异环磷酰胺，米托蒽醌和依托泊苷（R-MINE）术后CR；和3个PR，1个来自umbralisib（TGR-1202），1个来自acalabrutinib（Calquence），以及1个来自局部放射，然后进行R-HCVAD化疗。在进行静脉曲张治疗前，所有4位应答者均对BTK抑制剂（BTKi）依鲁替尼（Imbruvica）无效。此外，2例患者有SD，3例对后续治疗无反应。

五名患者在维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)上进行进展之前和之后已对来自全外显子组测序（WES）的样品进行配对。这些患者中有2例为CR（患者1和2），2例为PR（患者4和6），1例为SD（患者7）。总体而言，研究人员对包括这些患者在内的12个样本进行了WES。

患者1在先前的6线治疗后接受了单剂维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)治疗，并且随着在维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)上的进展，患者接受了R-MINE化学免疫治疗5个周期，并获得了CR，该CR被随访。患者2在接受5种先前疗法后接受了维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)联合aacalabrutinib，obinutuzumab（Gazyva）和放射线治疗，其中包括同种异体干细胞移植，并且在维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)治疗后未接受进一步治疗。

患者4在先前的4个疗程后接受了维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)加上obinutuzumab，并接受了单药来那度胺（Revlimid）加上硼替佐米（Velcade）无反应。患者6在先前的6个疗程后接受了维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)加利妥昔单抗治疗，并在联合治疗方案进展后接受了7个后续的疗程。患者接受实验性抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法后最终进展，该疗法通过威尼托克/奥比妥珠单抗/依鲁替尼，奥比妥珠单抗加MINE，吉西他滨/奥沙利铂/奥比努妥珠单抗，acalabrutinib，R-HCVAD和苯达莫司汀再度挑战/ rituximab。已有7种疗法的7号患者接受了维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)联合obinutuzumab和acalabrutinib的联合治疗，

所有5例患者均接受了verutoclax（Venclyxto）治疗之前接受过依鲁替尼治疗。患者1和2已转化为MCL，患者6和7为胚泡形态MCL。

某些基因的变化频率在进展时增加了>两倍，包括TP53（83％vs.33％），KMT2D（67％vs.17％），CELSR3（67％vs.17％），CCND1（67％vs. 17％），KMT2C（50％比17％）和ATM（50％比17％）。CDKN2A（67％）和NOTCH2（50％）也在进展时增加。在进展中，有33％的患者观察到BCL2突变。仅在进展后才检测到SMARCA4突变。

在患者1（TP52，NOTCH2），患者2（CDKN2A，CCND1，KMT2C和SMARCA4），患者4（TP53，NSD2），患者6（TP53，KMT2D，ATM，Bcl2和NOTCH1）中观察到进展时的主要遗传改变）和患者7（TP53，CDKN2A，KMT2D，CELSR3，SMARCA4，CCND1和Bcl2的获得）。还观察到肿瘤突变负担的增加，以及进展中突变特征5的优势。

在2号和7号患者中证实了与临床维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)耐药性相关的突变的克隆和亚克隆进化。研究者还注意到，肿瘤内异质性较高，治疗诱导的克隆进化为耐药性。

所有5例患者在进展时均出现了TP53，SMARCA4，CELSR3，KMT2D和KMT2C突变。在进展中的患者2和7中也观察到获得的DNA拷贝数变化，包括9p（CDKN2A）和17p（TP53）丢失，以及11p（CCND1）增加。在7号患者中，研究者注意到，染色体18q21发生了变化，描绘了进展中的BCL2突变。

非整倍性程度在进展中的患者中显着更高，并且值得注意的是在第2、3、4、12和18号染色体上的拷贝数增加，在第15号染色体上注意到缺失。

为了进行此分析，收集了从24例接受单独或联合使用维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)打捞疗法治疗的MCL患者的数据。12例患者接受了单用委内瑞拉（Venclyxto）的单药治疗，委内瑞拉（Venclyxto）与奥比妥珠单抗联合治疗8例，BTKi加/不加奥比妥珠单抗联合治疗3例，化疗1例。本研究中的患者已接受大量治疗。

“我们的研究表明，对于多发性MCL复发患者，维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)是一种潜在的挽救疗法。该研究中的大多数患者（92％）暴露于BTKi，66％为BTKi难治性患者，这些患者预后较差。

参考资料

Zhao S, Kanagal-Shamanna R, Navsaria L, et al. Efficacy of venetoclax(Venclyxto) in high risk relapsed mantle cell lymphoma (MCL) – outcomes and mutation profile from venetoclax(Venclyxto) resistant MCL patients [Published Online April 2, 2020]. American Journal of Hematology. DOI: 10.1002/ajh.25796.

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