Venetoclax剂量调整后对Richter综合征表现出希望

截至2020年2月3日的数据截止，研究表明该治疗可能对该患者有效。

在接受CancerNetwork®采访时，血液恶性肿瘤科淋巴瘤计划的主治医师，达纳-法伯癌症研究所CLL中心的副主任马修·史蒂文·戴维斯（Matthew Steven Davids）博士谈到了第二阶段的研究和结果对于这种治疗组合的前进意味着什么。

CancerNetwork®：首先，您能否解释venetoclax加上剂量调整后的R-EPOCH的2期研究的研究设计以及ASCO展示的结果？

戴维斯：因此，在此第二阶段研究中，我们决定检验以下假设：我们可以使用BCL-2抑制剂venetoclax作为化学增敏策略，以帮助R-EPOCH化疗更好地治疗Richter综合征（传统上是难治性人群）。因此，研究设计涉及从R-EPOCH循环开始。这样做是为了快速建立疾病控制。当患者的病情恢复后，我们便将他们送往医院进行快速的静脉穿刺术。之所以这样做，是因为传统的CLL患者疗程需要5周的时间。但是我们知道，患有Richter综合征的患者可能会患有非常恶性的疾病。因此，我们实际上没有进行传统的5周增加，而是进行了5天增加，在这种情况下，患者每天都会使用更高剂量的Venetoclax，从通常的20毫克开始，最终达到400毫克。只要他们没有任何肿瘤溶解综合征，我们就可以继续进行给药。因此，我们能够成功地对所有21例经过这种联合治疗且快速上升且无肿瘤溶解综合征迹象的患者成功做到这一点。一旦他们通过了该坡道，我们便将他们留在医院，并给他们第二个R-EPOCH周期，并在该周期的第1天到第10天继续使用venetoclax。然后，患者可以继续使用venetoclax和R-EPOCH进行总共6个周期的治疗。我们能够成功完成所有21例患者的治疗，这些患者均经历了这种联合治疗，并且迅速增加并且没有肿瘤溶解综合征的证据。一旦他们通过了该坡道，我们便将他们留在医院，并给他们第二个R-EPOCH周期，并在该周期的第1天到第10天继续使用venetoclax。然后，患者可以继续使用venetoclax和R-EPOCH进行总共6个周期的治疗。我们能够成功完成所有21例患者的治疗，这些患者均经历了这种联合治疗，并且迅速增加并且没有肿瘤溶解综合征的证据。一旦他们通过了该坡道，我们便将他们留在医院，并给他们第二个R-EPOCH周期，并在该周期的第1天到第10天继续使用venetoclax。然后，患者可以继续使用venetoclax和R-EPOCH进行总共6个周期的治疗。

因此，就目前的结果而言，我们已经从该方案中看到了非常出色的疗效。对于接受联合治疗的可评估患者，大约三分之二已完全缓解。当我们将其与仅使用R-EPOCH可获得的历史结果进行比较时，比率仅为20％。因此，似乎确实存在一些区别，并且完全缓解率相当高。所有接受过骨髓检查的患者也均未检出CLL的MRD。因此，它似乎在控制CLL中非常有效。其中许多是极高风险的患者，需要继续进行[异源]移植才能获得长期生存的希望，并且大约有一半的候选患者可以进行[异源]移植。要做到这一点，再次高于我们仅从化学疗法中所预期的水平。因此，尽管从历史上看，这是一个高风险人群，我们看到中位总体生存期仅为3到6个月，到目前为止，在我们的研究中，我们已经看到中位总体生存期为16.3个月。

因此，这不是对照研究。这是一项单臂研究，但我们肯定认为，与仅化学疗法所期望的历史结果相比，这些结果看起来是有希望的结果。我们当然确实看到了该方案的某些毒性，特别是血细胞减少症，中性粒细胞减少症和血小板减少症。而且，我们还发现了一些重大的感染并发症，包括败血症和发热性中性粒细胞减少症。因此，在本研究的下一步中，我们决定建立一个扩展队列。在这个队列中，我们将改变化学疗法的主干，并使用R-CHOP代替R-EPOCH。我们希望R-CHOP的骨髓抑制作用降低，并减少感染。但是我们将以相同的时间表继续使用venetoclax，从而有望保留这种化学增敏策略。

那么，鉴于这些初步发现，您会说这项研究的总体含义是什么？

因此，我认为目前我们对Richter的患者没有标准的护理；我们通常从使用化学疗法开始。尽管我们的研究规模很小，但它是一个多中心研究，但我们能够在3个不同的中心复制结果。因此，根据我们的结果，我认为有必要讨论在化疗中添加Venetoclax的可能性，例如针对Richter病患者的R-EPOCH。我认为，随着越来越多的患者接受治疗，就证据水平而言更容易证明其合理性。

这是我们希望的[国家综合癌症网络； 2007年。NCCN]实际上将被视为指南中的清单，因为请记住，里希特氏病是一种非常罕见的疾病。因此，这不是我希望看到更大的随机试验的地方，当然不是3期试验的地方。因此，这最终可能是我们必须证明采用新方法治疗Richter病人的证据水平。

因此，对于可能不完全了解研究结果的患者，您将如何解释研究的主要亮点？

是的，所以对于患者，我想说的是，我们知道，不幸的是，使用标准治疗方法治疗Richter综合征并不是很有帮助。因此，我鼓励患者尽可能地寻求临床试验的可能性。因为这只是研究Richter综合征的许多有希望的新方法之一。例如，存在基于免疫的策略，例如检查点封锁，特别是与我认为很有趣的依鲁替尼（Imbruvica）结合使用，以及其他新颖的靶标。但是您知道，如果患者无法获得临床试验，那么我想与他们的肿瘤科医生讨论来自我们这样的研究的数据，您知道我们正在使用FDA批准的CLL药物Venetoclax。所以，就获得药物的后勤而言，它应该相当简单，并将其与化学疗法相结合，我们认为这可能是许多患者的正确反应和正确选择。但同样，他们需要与自己的肿瘤科医生进行讨论。

Venetoclax组合是否有任何明显的不良事件？

因此，就Venetoclax本身而言，您知道，肿瘤溶解综合征显然是我们一直在密切关注的问题，而我们没有看到它，所以那很好。我们知道，venetoclax本身会引起中性粒细胞减少症，当然像R-EPOCH这样的积极化疗方案就是这种情况。因此，我想说我们确实看到中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比我们两种药物单独使用所期望的要高。因此，我认为那里的毒性以及血小板减少症都有所增强。因此，您知道，我认为随着患者特别进入后期周期，有时他们无法完全完成整个6个周期。有时我们不得不减少剂量。因此，这确实表明了该方案的侵略性，特别是对于年龄较大的CLL患者。尽管我要说的是，尤其是试验中的年轻患者确实耐受化疗的主链。

你们是否都计划在任何其他癌症类型中探索这种组合？

因此，就这种组合在其他癌症类型中的潜力而言，我认为这是一个很大的问题，因为这是化学敏化的概念，肯定可以应用于不同的癌症。去年我们看到了CAVALLI研究的发表，该研究将venetoclax与R-CHOP或G-CHOP（GA101）（也称为obinutuzumab）结合使用，对于弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。并且还有其他研究也开始在其他淋巴样恶性肿瘤中对此进行研究，包括其他髓样癌。因此，我认为在血液癌症领域，这绝对是一种有前途的方法。就化学增敏而言，没有理由无法在实体瘤中使用这种方法，尽管它可能不像针对BCL-2那样简单；实际上，我们可能会在BH3模拟药物的不断发展的工具包中以其他抗凋亡蛋白为目标的其他一些分子，因为与血液恶性肿瘤相比，不同实体瘤的依赖性可能非常不同且异质性更高。

参考：

Davids MS, Rogers KA, Tyekucheva S, et al. A multicenter phase II study of venetoclax plus dose-adjusted R-EPOCH (VR-EPOCH) for Richter’s syndrome. Presented at: 2020 ASCO Virtual Scientific Program.

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