维奈托克Venetoclax和Rituximab的联合应用在复发/难治CLL患者中维持生存益处

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种涉及淋巴细胞的白血病，通常被认为是一种难以治愈的疾病。然而，最新的研究表明，维奈托克Venetoclax和Rituximab的联合应用在复发/难治CLL患者中能够维持进展无病生存（PFS）和总生存（OS）的益处。这一发现来自于MURANO试验的结果，该试验的数据于2023年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会上进行了发布。

Venetoclax和Rituximab联合治疗的持久益处

在治疗复发/难治CLL患者方面，Venetoclax（Venclexta）与Rituximab（Rituxan）联合治疗相较于Bendamustine（Bendeka）与Rituximab的联合治疗，在进展无病生存（PFS）和总生存（OS）方面，保持了持久的益处。这一结论源自于MURANO试验的第三阶段研究结果（NCT02005471），该结果于2023年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会上进行了发布。

此外，试验的一项关于重新治疗/交叉治疗的子研究显示，重新治疗Venetoclax与Rituximab在整体反应率（ORR）和无法检测到的极小残余疾病（uMRD）结果方面是一种有效的选择，而uMRD与接受Venetoclax与Rituximab的患者中的持久PFS相关联。

在截至2022年8月3日的最终数据截止日期时，7年的随访数据显示，接受Venetoclax与Rituximab治疗的患者（n = 194）的中位PFS为54.7个月（95% CI，52.3-59.9），而接受Bendamustine与Rituximab治疗的患者（n = 195）的中位PFS为17.0个月（95% CI，15.5-21.7；HR，0.23；95% CI，0.18-0.29；分层P < .0001）；7年PFS分别为23%和不可评估（NE）。Venetoclax与Rituximab治疗组的中位OS为NE，而Bendamustine治疗组为87.8个月（95% CI，70.1-NE；HR，0.53；95% CI，0.37-0.74；分层P < .0002）；7年OS分别为69.6%和51.0%。Venetoclax和Bendamustine两组的疗效中位随访分别为86.8个月（范围，0.3-99.2）和84.4个月（范围，0.0-95.0）。

试验中的临床血液学家、澳大利亚皇家墨尔本医院Peter MacCallum癌症中心血液科主任John F. Seymour博士在报告中表示：“2年固定疗程的Venetoclax与Rituximab治疗方案的PFS和OS益处在7年随访中仍然持续存在，与先前标准的化疗免疫疗法相比。在接受有时间限制的Venetoclax的患者中，uMRD的达成与持久PFS相关联。重新治疗（Venetoclax与Rituximab）对于PD患者是一个可行的选择，并实现了接近2年的中位PFS。总体而言，该研究的非常成熟数据继续支持在CLL的复发/难治设置中使用固定疗程的Venetoclax与Rituximab。”

重新治疗的有效选择

在关于重新治疗或从Bendamustine组中交叉治疗的PD患者的子研究中，结果显示，接受重新治疗的患者（n = 25）的中位PFS为23.3个月（95% CI，15.6-24.3）。最佳ORR为72%，包括24%的完全缓解率，中位OS尚未达到。在重新治疗结束时，有8名患者达到了uMRD状态，尽管在重新治疗结束时没有患者保持uMRD状态。

在子研究中，大多数患者被分类为基线高危疾病。在接受Venetoclax联合治疗的患者中，中位年龄为66岁（范围，49-82）。大多数患者接受了2种先前疗法（80%），16%接受了3种先前疗法，而有1名患者至少接受了4种先前治疗。大多数患者没有TP53（68%）或IGHV突变（88%）。中位随访时间为33.4个月（范围，2.7-44.0），从主要研究中最后一次用药到子研究中的重新治疗的中位时间为2.3年（范围，1.2-3.1）。

MURANO是一个全球开放标签试验，招募了具有复发/难治CLL的患者，这些患者接受了1到3种先前疗法，包括至少1种标准的化疗治疗方案，并且ECOG疾病评估中的表现状态为1或更低。患者根据del(17p)状态、对先前疗法的响应以及地理区域进行分层。外周血MRD通过等位基因特异性寡核苷酸-PCR和/或流式细胞术测量（uMRD < 10-4）。

符合资格的患者以1:1的比例被随机分配到在第1周期的第1天接受375 mg/m2剂量的Rituximab，然后在第2到第6周期的第1天以500 mg/m2剂量的Rituximab与口服Venetoclax 400 mg一日一次或Bendamustine的70 mg/m2剂量，第1到第6周期的第1和第2天。在第6周期之后，实验组的患者接受与首次接受剂量起计最多2年的Venetoclax单药治疗，治疗方案相同。在开始联合治疗之前，实验组患者还接受了为期5周的Venetoclax逐渐增加剂量，从20 mg逐渐增加到400 mg。

主要终点和结果

该试验的共同主要终点是PFS和PD。次要终点包括最佳总体反应、OS、无事件生存、反应持续时间以及MRD阴性率等。两组之间的基线患者特征相当平衡，中位年龄分别为64.5岁（范围，28-83）和66岁（范围，22-85）。两组中大多数患者为男性（70.1%和77.4%），ECOG疾病评估为0（57.2%和55.7%），被视为肿瘤溶解综合征中等风险（54.6%和53.3%）。

主要研究的额外发现显示，下一次抗白血病治疗的时间分别为63个月（95% CI，56.1-73.6）和24个月（95% CI，20.7-29.5）。患者分别以49.0%和67.2%的比率接受了后续的抗白血病治疗。

uMRD的持续益处

在完成2年Venetoclax治疗且没有PD的患者中（n = 118），83名患者达到了uMRD，23名患者被视为低MRD阳性，12名患者被视为高MRD阳性。14名患者达到了持续uMRD状态，定义为治疗结束后uMRD持续存在。研究人员注意到，具有持续uMRD的患者中存在有利的基线特征。那些具有持续uMRD（n = 14）的患者与没有持续uMRD（n = 180）的患者具有野生型（9.0% vs 91.0%）或突变型（2.1% vs 97.9%）的TP53状态，突变型（13.2% vs 86.8%）或非突变型（4.9% vs 95.1%）的IGHV状态，没有基因复杂性（5.7% vs 94.3%）或具有基因复杂性（8.3% vs 91.7%）。

Seymour博士表示：“重要的是，在开始治疗后的7年内，有14名患者保持了uMRD。”对于那些具有有利疾病生物学特征的患者，即突变型IGHV和没有TP53突变的患者，这一群体中持续uMRD的频率为16%。

达到uMRD的患者的中位PFS为52.5个月（95% CI，44.5-61.5），而低MRD阳性组为29.3个月（95% CI，20.2-37.5）（HR，3.46；95% CI，1.75-6.86；P < .0001），高MRD阳性组为4.6个月（95% CI，2.8-8.3）（HR，17.22；95% CI，5.70-52.00；P < .0001）。uMRD组的中位OS为NE（95% CI，NE-NE），而低MRD阳性组为NE（95% CI，62.7-NE）（HR，1.07；95% CI，0.34-3.35），高MRD阳性组为63.1个月（95% CI，51.5-NE）（HR，2.39；95% CI，0.73-7.80）。

就安全性而言，研究作者指出，自5年数据截止日期以来，没有报告新的安全信号，所有患者都已经超出了不良反应报告窗口。

结论

Venetoclax和Rituximab的联合应用在复发/难治CLL患者中维持了持久的生存益处。这一发现为CLL治疗提供了新的希望，特别是对于那些具有有利生物学特征的患者。此外，重新治疗Venetoclax和Rituximab组合疗法也被证明是有效的选择，可以为那些出现PD的患者提供更多治疗机会。MURANO试验的成熟数据进一步支持了在CLL的复发/难治设置中使用固定疗程的Venetoclax和Rituximab。随着更多的研究和临床实践的发展，我们有望为CLL患者提供更有效的治疗方案，帮助他们获得更长的生存和更高的生活质量。

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