Ibrutinib加Venetoclax维奈托克在高风险CLL/SLL研究中达到多个疗效终点

在高风险CLL/SLL研究中，Ibrutinib加Venetoclax维奈托克达到多个疗效终点

来自2期CAPTIVATE试验(NCT02910583)的数据显示，ibrutinib（Imbruvica）和Venetoclax维奈托克（Venclyxto/Venclexta）联合给药固定持续时间，在既往未治疗的高风险慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中引起持久反应和持续无进展生存期（PFS）。

在接受固定持续时间的ibrutinib和Venetoclax维奈托克（n = 129）的高危特征患者中，总缓解率（ORR）为98%，完全缓解率（CR）为56.6%，不完全血细胞计数恢复率（CRi）为2.3%，部分缓解率（PR）为38.8%。值得注意的是，在达到CR或CRi的76名患者中，87%的患者持续时间持续了12个或更长时间的治疗周期。

在给予固定持续时间的ibrutinib和Venetoclax维奈托克（n = 73）的无高风险特征的患者中，ORR为96%，CR率为49.3%，CRi率为2.7，PR率为42.5%，结节性PR率（nPR）为1.4%。在经历CR或CRi的38名患者中，95%的反应持续时间持续12周或更长时间。

这些结果继续支持ibrutinib/Venetoclax维奈托克的一线治疗，这是一种全口服、每日一次、无化疗的治疗方法，提供固定的持续时间且提供临床意义上的PFS和无治疗缓解。

Ibrutinib和Venetoclax维奈托克为基础的方案已经证明，在先前未经治疗的CLL和SLL患者中，与化学免疫治疗相比，PFS具有优势，且高危基因组特征导致化学免疫治疗的结果较差。这些基因组特征包括17p缺失、TP53突变和未突变的IGHV。先前的2期试验（NCT02756897）数据显示，在Ibrutinib中添加Venetoclax维奈托克对先前未治疗的CLL患者产生了很好的疗效，这些患者至少有一个高风险基因组特征。

CAPTIVATE最小残留病（MRD）队列的先前研究结果表明，该组合引发了与安慰剂类似的深层、持久的反应。在AACR上展示了固定病程队列中具有高危特征患者的汇总结果。

CAPTIVATE招募年龄在18至70岁之间的患者，以前未经治疗的CLL或SLL。

在固定时间队列中，患者接受3个周期的ibrutinib，每天420 mg，随后是12个周期的ibrutinib加口服Venetoclax维奈托克，增加到每天400 mg。在MRD队列中，患者在根据MRD状态随机分组之前接受了相同的治疗。确诊不可检测MRD的患者随机分配给ibrutinib或安慰剂，确诊不可检测MRD的患者随机分配给ibrutinib联合或不联合Venetoclax维奈托克。

对于固定持续时间队列的汇总分析，还纳入了随机接受安慰剂的检测不到的MRD患者（n = 43）。

固定持续时间队列的主要终点是CR率。固定持续时间队列的次要终点是ORR，反应持续时间（DOR），MRD阴性率，肿瘤溶解综合征风险降低率，PFS，总生存期（OS）和安全性。

在固定病程队列中登记的所有患者中，64%具有高危特征。在固定病程队列中具有高危特征的患者中，中位年龄为60岁（范围33-70岁），66%的患者为男性。值得注意的是，28%患有Rai III或IV期疾病。高风险特征包括未突变的IGHV（92%）；17p缺失和TP53突变（22%）；17p缺失（16%）；11q缺失（26%）；复杂核型（21%）。

此外，36%的患者有血细胞减少，包括中性粒细胞绝对计数≤1.5 x 109/L （8%）;血红蛋白≤11克/分升（31%）;和血小板≤100 x 109/L （8%）。此外，36%的患者淋巴结直径至少为5 cm，中位绝对淋巴细胞计数为67×109/L（范围，1-503）。具有高风险特征的患者的研究中位时间为28.7个月（范围，0.8-45.1）。

特别是在同时具有17p缺失和TP53突变（n = 29）的患者中，ORR为97%，CR / CRi率为52%。在未突变的IGHV患者（n = 100）中，ORR为98%，CR / CRi率为61%。

在高危患者中，外周血和骨髓中分别有88%和72%的MRD检测不到。在没有高危特征的患者中，外周血和骨髓中检测不到的MRD率分别为70%和62%。特别是在17p缺失和TP53突变的患者中，外周血和骨髓中检测不到的MRD率分别为83%和45%，而在未突变的IGHV患者中，外周血和骨髓中检测不到的MRD率分别为90%和80%。

其他结果显示，ibrutinib加Venetoclax维奈托克在具有高风险特征的患者中导致24个月的PFS发生率为94%（95% CI，88%-97%），而无高风险特征的患者为97%（95% CI，89%-99%）。17p缺失和TP53突变患者的24个月PFS率为85%（95%CI，65%-94%）;在未突变的IGHV患者中，这一比率为96%（95%CI，90%-99%）。

在具有高风险特征的患者中，24个月的OS率为98%（95% CI，93%-99%），而无高风险特征的患者为100%（95% CI，100%-100%）。17p缺失和 TP53 突变患者的24个月OS率为96%（95% CI，77%-99%），而未突变 IGHV 患者的OS率为98%（95% CI，92%-99%）。

在安全性方面，最常见的3级或4级不良反应（AE）是中性粒细胞减少症（高风险患者和非高风险患者分别为29%和34%）;高血压（9%和3%）;中性粒细胞计数减少（7%和1%）。任何等级的临床兴趣AE包括心房颤动（6%和4%）和大出血（2%和1%）。22%的高风险和非高危患者报告了严重的AE。

据报道，导致停药的不良事件仅由ibrutinib引起（高危和非高危患者分别为2%和3%），仅由Venetoclax维奈托克引起（0%和0%），以及ibrutinib和Venetoclax维奈托克引起（1%和3%）。此外，据报道，仅ibrutinib（7%和4%）、Venetoclax维奈托克（11%和12%）和两种药物（2%和5%）的剂量降低。

值得注意的是，94%的患者完成了12个周期的固定持续时间的ibrutinib加Venetoclax维奈托克。ibrutinib的治疗中位持续时间为13.8个月（范围，0.7-24.9），Venetoclax维奈托克的中位持续时间为11.1个月（范围，9.9-22.1）。

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