焦点——几乎没有痛风管道爆发的迹象
亚洲开发商在生物制药的痛风产品管线中占据主导地位，其中 Selecta 和 Sobi 的 SEL-212 成为罕见的全球重点项目。长期以来，痛风一直困扰着药物开发商，但本周，这种疾病因另一个原因而成为人们关注的焦点。FTC指出 Krystexxa 的垄断地位是其不愿批准安进收购该药物所有者 Horizon 的一个原因。
对管道的观察为这一立场提供了一些支持。只有一个项目可能很快会在慢性痛风治疗中挑战 Krystexxa：Selecta 和瑞典 Orphan Biovitrum 的 SEL-212，该项目将于明年向监管机构提交申请。除此之外，研究主要是由亚洲开发商进行的，他们运行以区域为重点的项目，旨在为疾病的早期阶段提供新的选择。
根据疼痛性关节炎疾病的严重程度，可以使用不同的药物治疗痛风，但毒性是各个阶段的一个普遍问题。别嘌呤醇是一种已有 50 年历史的药物，一旦患者不再使用止痛药或类固醇药物，它仍然是一种主要药物，但可能会引起严重的过敏反应。亚洲人和黑人特别容易出现这些反应，而亚洲人后裔患痛风的风险更高。这可能有助于解释下面强调的亚洲开发商的大量存在。
这些研究项目大多数都在寻求提供别嘌呤醇或非布索坦的替代品，即通用的黄嘌呤氧化酶抑制剂 (XOIs)，其作用是减少身体产生的尿酸。非布索坦是武田在专利到期前以 Uloric 名称出售的药物，自 2019 年以来一直带有 关于心脏病死亡风险增加的黑框警告。痛风是代谢性关节炎的一种形式，是由关节内尿酸积聚引起的，导致严重的炎症和疼痛，并形成称为痛风石的毁容肿块。基于尿酸酶的产品可以降解关节中引起痛风石的尿酸盐晶体，已被开发用于治疗难治性或慢性痛风。在此阶段，患者不再对 XOIs 产生反应。然而，事实证明，长期使用尿酸酶的配方远非那么简单，免疫原性是另一个大问题。
Krystexxa 是第一个被证明有效的聚乙二醇化尿酸酶，但它是有代价的：该产品带有一个冗长的黑框警告，提示过敏反应、输液反应以及 G6PD 缺乏相关的溶血和高铁血红蛋白血症。该药物需要预防性抗组胺药和静脉注射类固醇，每两周静脉输注至少两个小时；除了过敏反应风险之外，它还经常导致治疗最初几个月痛风发作加剧。尽管如此，Krystexxa 今年的销售额有望达到 8 亿美元。
更安全的尿酸酶
开发更安全的尿酸酶产品的机会是显而易见的；即使它未能改善 Krystexxa 的功效，也可能会找到需求。两项关键试验的主要结果表明 Selecta 和 Sobi 的 SEL-212 可能符合要求，但需要注意的是，完整数据尚未公布。SEL-212还含有聚乙二醇化重组尿酸酶，并结合了Selecta的免疫耐受技术。这被称为 ImmTor，据说可以降低免疫原性。在大约 40% 接受 Krystexxa 治疗的患者中检测到了抗药物抗体，这些抗体会降低产品的功效并导致严重的过敏反应。一项交叉试验比较（附带常见的注意事项）表明，高剂量 SEL-212 组与 Krystexxa 组之间的反应率相似。在 Dissolve 试验中，47% 至 56% 的患者符合主要缓解标准，而 Krystexxa 标签上的缓解率为 38-47%。Krystexxa 联合甲氨蝶呤可以说以 71% 的缓解率胜出，尽管这并不是所有患者的选择。也许更重要的是 SEL-212 的安全性，与安慰剂组相比，没有报告痛风发作增加。然而，整个项目中出现了两例过敏反应。
这些数据是否合格将很快由监管机构来决定。瑞穗分析师估计 SEL-212 在美国的销售潜力为 5 亿至 10 亿美元，但值得记住的是，该项目此前曾令人失望，在 2 期研究中未能击败 Krystexxa。一些开发商正在寻求解决痛风发作和相关疼痛的问题。诺华公司的 Ilaris 在欧洲获得批准，尽管 FDA 长期以来拒绝批准这种白细胞介素治疗痛风的方法，从而使诺华公司和再生元公司都陷入困境。亚洲的大部分工作都集中在为 XOI 提供更安全的选择。西方开发商在这里几乎缺席，这可能是一系列令人失望的事情削弱了人们的兴趣，以及这些早期治疗方法的高度通用化市场的结果。从某种意义上说，其中一个令人失望的是 Krystexxa，尽管它是最畅销的痛风品牌药物。它的开发过程饱受折磨，导致 Savient 破产，之后通过不同的所有者，该产品最终落入 Horizon 手中。Ardea 的 lesinurad 是一场更大的灾难，被阿斯利康以 12 亿美元的价格收购并最终注销。
Lesinurad 是一种 URAT-1 抑制剂，由于商业原因，其当时的所有者 Ironwood 于 2016 年将其撤出市场。该药物与肾衰竭有关，促使 FDA 强制要求进行上市后研究，这进一步削弱了其对抗廉价仿制药 XOIs 的前景。人们正在寻找更安全的 URAT-1 抑制剂，该抑制剂通过增加尿液中尿酸的排泄来发挥作用。Atom Bioscience 可能很快就会加入该项目的后期研发阶段，该项目声称是一种高效降尿酸剂，在其第二阶段项目中没有报告严重的副作用。这家中国私营集团表示，计划今年启动一项全球关键计划。另一家中国公司江苏恒瑞的另一种 URAT-1 抑制剂已进入第三阶段，但尚不清楚该项目是否会针对非国内市场开发。 韩国LG化学和中国杉顿制药也表达了全球野心。他们可能会面临与 lesinurad 开发商相同的商业挑战，尽管他们都声称拥有更安全的选择。不管怎样，Krystexxa 似乎仍将在一段时间内占据慢性痛风市场。
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