在接受靶向肿瘤学采访时，医学博士DebasishTripathy更详细地讨论了HER2+乳腺癌软脑膜转移的图卡替尼(Tukysa)、曲妥珠单抗(赫赛汀)和卡培他滨三联疗法及其更广泛的临床应用。

Tukysa图卡替尼(tucatinib)、曲妥珠单抗(赫赛汀)和卡培他滨(希罗达)的组合已被证明可有效治疗伴有软脑膜转移的HER2阳性乳腺癌。然而，关于这种组合是否穿过血脑屏障的问题仍然存在。

根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心乳腺癌医学肿瘤学系教授兼主席DebasishTripathy医学博士的说法，高达50%的HER2+乳腺癌患者会发生软脑膜转移。

049研究(NCT03501979)估计有30名参与者，旨在确定图卡替尼(Tukysa)、曲妥珠单抗(赫赛汀)和卡培他滨三联疗法是否有效治疗软脑膜疾病。它由单臂组成，所有患者都接受了组合。根据Tripathy的说法，初步证据表明该组合可有效穿透脊髓液。

在接受靶向肿瘤学采访时，Tripathy更详细地讨论了HER2+乳腺癌软脑膜转移的图卡替尼(Tukysa)、曲妥珠单抗(赫赛汀)和卡培他滨三联疗法及其更广泛的临床应用。

靶向肿瘤学：您能否概述一下您今年在美国临床肿瘤学会年会上发表的内容？

图卡替尼(Tukysa)、曲妥珠单抗(赫赛汀)和卡培他滨三联疗法：这是TBCRC049研究，该研究评估了图卡替尼(Tukysa)、卡培他滨和曲妥珠单抗对HER2阳性软脑膜中枢神经系统[CNS]受累患者的使用情况。这是一项独特的研究，因为我们不仅着眼于这种新组合的功效，该组合已被证明对脑转移具有活性，而且我们还在进行药代动力学研究，这通常很难进行。我们主要是想看看药物是否进入了脑脊液。以及它随时间推移的时间进程是什么，包括在血液中以及进入脑脊髓液的百分比。

什么数据导致了这项研究？

该研究的最初想法是HER2阳性乳腺癌患者确实有相当高的脑转移发生率。在患有转移性HER2阳性疾病的患者中，在某些治疗过程中，多达50%的患者将经历脑转移，在某些情况下，这涉及这种称为软脑膜疾病的特别侵袭性形式，它涉及小基因通常，人们会在脑脊液中看到阳性癌细胞。这往往具有比颅内转移更差的预后。

因此，在HER2CLIMB(NCT02614794)研究中，这项随机研究导致批准将图卡替尼(Tukysa)添加到卡培他滨和曲妥珠单抗的骨架中，在转移性乳腺癌患者中进行了测试，它允许脑转移患者，并且甚至允许未接受局部治疗但症状轻微的脑转移患者。因此，总体而言，该研究中约有一半的患者患有脑转移。该研究的结果确实表明，添加图卡替尼(Tukysa)可改善无进展生存期和总生存期。特别是，它改善了脑转移患者的这些结果。在未经治疗的脑转移患者中，他们实际上看到了该组患者的反应。所以那个研究，以及在随机研究之前的研究，因为即使在图卡替尼(Tukysa)的第一阶段研究中，也发现脑转移患者有反应。所以这真的导致了这项TBCRC研究，在一小群患有HER2阳性软脑膜疾病的患者中进行测试。

研究设计是什么？

研究设计是招募新诊断的软脑膜疾病患者。这些患者通过影像学或脑脊液阳性被诊断和确认为软脑膜受累，这些患者符合条件，他们接受了完整的神经通路成像，他们接受了标准护理和研究的检查，包括他们脑脊液的药物水平。并且他们按照FDA批准的方案接受了图卡替尼(Tukysa)、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗，只要他们没有出现临床或影像学进展，或者治疗不能耐受的副作用，就可以接受治疗。

您观察到什么浓度水平？

这是一项主要研究血液和脑脊液中浓度的研究。我们在此报告了脑脊髓液浓度和结果，主要结果，即反应率和进展时间将在稍后报告，因为患者仍在接受随访。这张特别的海报是为了观察脑脊液浓度。我们表明，患者确实达到了0.5ng/ml范围内的浓度，这是一个有效范围，至少在体外，并且这些浓度会随着时间的推移而保持。随着时间的推移，这些类型的数字确实没有被描述过，有很多药物。因此，浓度范围从0.2到4.7ng/ml。然后，我们还查看了CSF与血浆的比率，您知道，药物实际通过的百分比是多少。这些比率在第1和第2周期的0.8之间，这是我们测量它们时的范围，从0.18到4.0，中值为0.87。而且它们似乎并没有随着时间的推移而波动很大。

您认为这项研究是否适用于疾病发生转移的其他癌症类型？

有正在进行的研究和其他类型的HER2阳性癌症。例如，已知胃癌具有205%至25%的HER2阳性，而事实上HER2药物已被批准用于治疗HER2阳性胃癌。但是现在我们正在对更多患者进行下一代测序，发现在非常广泛的肿瘤中，可以在HER2中发现扩增或激活突变。我们在肺癌、结直肠癌和膀胱癌中看到了它们。甚至在激素受体阳性和HER2阴性癌症中，我们也开始看到一些患者出现HER2突变，特别是那些患有激素受体阳性乳腺癌并接受过内分泌治疗的患者。所以，我们现在测试我们的患者的HER2突变，因为这些是标准HER2扩增和免疫组织化学阴性的情况。它不是大量存在，但存在的少量会发生突变并开启。我们现在知道这些病例可以对像来那替尼(Nerlynx)这样的激酶抑制剂产生反应，最近的研究表明，如果它们是激素受体阳性，如果将其与氟维司群(Faslodex)等内分泌疗法结合使用，我们实际上会获得更好的结果。最近，如果将其与曲妥珠单抗结合使用，效果会更好。因此，我们处理HER2阳性的多种不同肿瘤的方式，无论是基于扩增还是突变，正在发生变化。这些患者中的许多人可以从HER2靶向药物中受益，包括对于因这些肿瘤而发生脑转移的患者。

这项研究的现状如何？您是否计划在该领域进行任何未来的研究？

因此，当然，我们希望完成这项特定研究，以便我们可以确定含有图卡替尼(Tukysa)的方案对软脑膜疾病的作用，还有其他研究也在研究脑转移。正如我提到的，我们正在研究基于突变治疗HER2阳性乳腺癌的不同方法，使用抗体药物偶联物等方法。这是我们在HER2阳性疾病的治疗中看到重大改进的另一个领域。例如，称为曲妥珠单抗deruxtecan(Enhertu)的抗体药物偶联物已显示出惊人的结果。不仅在HER2阳性患者中，而且在HER2-low中，即技术上为HER2阴性但以1-2+水平表达但没有基因扩增的患者。所以，这是一个非常令人兴奋的领域，我们可以在其中真正治疗HER2-low。有一些中枢神经系统疾病患者对这种药物有反应，尽管它是一种基于抗体的药物，它们很大并且被认为不能很好地穿透血脑屏障，但我们看到了反应。因此，现在有几项研究着眼于这种特定的抗体药物偶联物以及其他针对HER2阳性脑转移的研究。

该领域的一大争议是，由于晚期HER2阳性乳腺癌患者以如此高的速度发生脑转移，如果他们没有症状，是否应该自动筛查脑转移？这不是我们通常会做的事情。除非有症状，否则我们不会进行脑部核磁共振检查，我们甚至不知道在患者需要治疗之前尽早接诊是否有帮助，因为其中一些患者可能在全身治疗后效果良好。但是一旦我们知道他们有脑转移，我们就会监测他们，我们会用立体定向辐射甚至全脑辐射治疗所有出现的东西。事实上，我们可能过度治疗这些患者。另一方面，当您有一个患有晚期乳腺癌的病人时，这是非常令人不安的，他们以癫痫发作作为脑转移的第一个表现。他们中的许多人实际上问，我应该对我的大脑进行筛查吗？您说，’好吧，不，这不是护理标准，我们仍在研究它。但这确实引出了我们是否应该这样做的问题。因此，现在实际上正在进行一些试点研究，以进行脑部MRI并跟踪这些患者的结果，以便我们可以更好地对其进行表征。很可能这些类型的研究导致这种范式发生变化，我们长期以来一直采用这种范式，除非出现症状，否则不筛查大脑。不，这不是护理标准，我们仍在研究它。但这确实引出了我们是否应该这样做的问题。因此，现在实际上正在进行一些试点研究，以进行脑部MRI并跟踪这些患者的结果，以便我们可以更好地对其进行表征。很可能这些类型的研究导致这种范式发生变化，我们长期以来一直采用这种范式，除非出现症状，否则不筛查大脑。不，这不是护理标准，我们仍在研究它。但这确实引出了我们是否应该这样做的问题。因此，现在实际上正在进行一些试点研究，以进行脑部MRI并跟踪这些患者的结果，以便我们可以更好地对其进行表征。很可能这些类型的研究导致这种范式发生变化，我们长期以来一直采用这种范式，除非出现症状，否则不筛查大脑。

我认为让每个人都了解癌症治疗的新时代需要与实时检查肿瘤中发生的事情密切相关，这一点非常重要。我们不仅学习如何更好地治疗和为患者提供个性化治疗，并在需要时降级治疗，并在需要时升级治疗。但它让我们对癌症的基本生物学有了更多的了解，以及是什么驱动了耐药性、是什么驱动了转移，以及我们根据这些基础科学知识开发新的靶向疗法的能力。通过相关研究可以获得大量收益。我们应该始终鼓励我们的患者参与研究，即使他们可能需要额外的活组织检查等事情，因为它正在帮助我们的领域如此迅速地加速发展。所以真的，您应该期待看到更多有趣的新疗法，这些疗法与非常阐明的生物标志物测试相关。我们真的认为这将加速我们转向个性化和更有效的治疗方法。

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