Tukysa(tucatinib图卡替尼)与T-DM1联合治疗HER2+乳腺癌取得显著进展

乳腺癌是女性中最常见的癌症之一，而HER2阳性乳腺癌是一种特定亚型，其特点是HER2受体的过度表达。为了应对这一亚型的乳腺癌，Tukysa(tucatinib图卡替尼)的引入在前期接受治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中取得了显著进展。Tukysa(tucatinib图卡替尼)与T-DM1的联合治疗在比较中显示出明显改善了无进展生存期（PFS），为患者带来了新的治疗选择。

背景

Tukysa(tucatinib图卡替尼)是一种选择性的HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂，早在2020年就被FDA批准，用于治疗先前接受治疗的HER2阳性不能手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌，包括那些患有脑转移的患者，他们在转移性情境中曾接受过至少1次HER2定向治疗。这一监管决定得到了2期HER2CLIMB试验（NCT02614794）的结果的支持，该研究显示，在患有脑转移的患者中，将Tukysa(tucatinib图卡替尼)与替妥昔单抗和卡培他滨联合应用可实现1年PFS率达到24.9%。与安慰剂组相比，安慰剂组中有脑转移的患者1年PFS率为0%（风险比为0.48；95% CI，0.34-0.69；P <0.001）。

主要研究作者、位于华盛顿西雅图的弗雷德·哈钦森癌症中心的Sara A. Hurvitz博士在数据发布中表示：“无论是临床前的研究，还是1、2期的临床数据，都表明在HER2阳性疾病中，T-DM1与Tukysa(tucatinib图卡替尼)的联合应用具有良好的临床活性和抗肿瘤效应，同时具备可控制的安全性。”

HER2CLIMB-02试验

HER2CLIMB-02试验是一项重要的临床研究，招募了先前接受曲妥昔单抗和紫杉醇治疗后疾病进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，包括那些有ECOG表现状态（PS）为1或0、之前治疗的脑转移稳定、进展或未经治疗但不需要立即进行局部治疗的患者。

未曾接受过曲妥昔单抗、阿法替尼（Gilotrif）、负荷替妥昔单抗德乌斯卡根-ngxki（T-DXd; Enhertu）或任何正在研究的EGFR抑制剂、HER2抑制剂或HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂的患者不符合入组资格。对于接受过曲妥昔单抗和内拉替尼（Nerlynx）的患者，如果在开始HER2CLIMB-02方案的12个月内使用这些药物，则也不符合入组资格。对于已接受过内拉替尼和拉帕替尼（Tykerb）的患者，如果在开始HER2CLIMB-02方案的12个月内使用这些药物，则也不符合入组资格。已接受过吡罗替尼治疗转移性或复发性乳腺癌的患者也不符合入组资格。

总计，460名患者以1:1的比例被随机分配，接受静脉注射3.6 mg/kg的T-DM1，再加上口服300 mg的Tukysa(tucatinib图卡替尼)或安慰剂，每日两次。

实验结果

该试验的主要终点是根据RECIST v1.1标准评估的由研究者确定的PFS。研究显示，在Tukysa(tucatinib图卡替尼)与T-DM1的联合治疗组中，151例PFS事件中实现了中位PFS为9.5个月，而T-DM1加安慰剂组中有182例PFS事件，中位PFS为7.4个月，两者之间的差异具有统计学意义（风险比为0.76；95% CI，0.61-0.95；P = 0.0163）。即使是患有脑转移的患者，在Tukysa(tucatinib图卡替尼)联合T-DM1治疗组中，他们也经历了70例PFS事件，达到了7.8个月的中位PFS。相反，在安慰剂组的患有脑转移的患者中，有85例PFS事件，中位PFS为5.7个月，两组之间差异显著（风险比为0.64；95% CI，0.46-0.89）。在预先规定的亚组中，PFS的风险比与整体人群一致。

在中位随访时间24.4个月，截至2023年6月29日的数据截止日期，预先规定的OS事件中有53%已被观察到。Tukysa(tucatinib图卡替尼)组中发生了71例和63例OS事件。Tukysa(tucatinib图卡替尼)组的中位OS尚未达到（NR；95% CI，NR-NR），而安慰剂组的中位OS为38.0个月（95% CI，31.5-NR）。

安全性评估

在安全性方面，Tukysa(tucatinib图卡替尼)联合T-DM1治疗组的患者中，任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为99.6%，观察到68.8%的3级或更高级别的TEAEs，严重的TEAEs发生率为30.3%。此外，由于TEAEs导致的治疗中断发生在17.3%的患者和20.3%的T-DM1治疗中断。TEAEs导致1.3%的患者死亡。Tukysa(tucatinib图卡替尼)的治疗中位持续时间为7.4个月，T-DM1的治疗中位持续时间为7.5个月。在该组中，2.6%的患者因ALT升高而中断Tukysa(tucatinib图卡替尼)治疗。

在安慰剂组中，所有患者（n = 233）中都发生了任何级别的TEAEs。3级或更高级别的TEAEs发生在41.2%的患者中，严重的TEAEs发生率为22.3%。此外，由于TEAEs导致了6.9%的患者停用安慰剂，11.2%的患者停用T-DM1。TEAEs导致2名患者死亡。安慰剂的治疗中位持续时间为6.2个月，T-DM1的治疗中位持续时间也为6.2个月。在该组中，没有患者因ALT增高而中断安慰剂治疗。

结论

综合而言，Tukysa(tucatinib图卡替尼)与T-DM1的联合治疗在前期HER2+乳腺癌患者中取得了显著的临床效果，尤其是在脑转移患者中。这一突破性的治疗方案提供了一种新的选择，为HER2阳性乳腺癌的治疗开创了新的局面。然而，应该注意到治疗中发生的一些不良事件，包括ALT升高等，需要在实践中更加关注并加以管理。随着这一研究的持续进行，我们可以期待更多关于这一组合治疗的深入认识，以更好地指导未来的乳腺癌治疗实践。

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