Tucatinib图卡替尼（Tukysa，西雅图遗传学公司）与曲妥珠单抗和卡培他滨（西罗达，Genentech公司）被批准用于治疗至少一种先前的HER2方案无效的晚期HER2阳性乳腺癌患者，包括患有脑转移的乳腺癌。“在批准口服TKI图卡替尼时，FDA考虑了HER2CLIMB试验的结果，这是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，对612例尽管治疗但仍具有HER2阳性，不可切除，局部晚期或转移性乳腺癌的患者进行了治疗（N Engl J Med  2020; 382：597-609）。接受Tucatinib图卡替尼联合曲妥珠单抗-卡培他滨治疗的患者的中位PFS为7.8个月，而安慰剂为5.6个月。Express Scripts新兴疗法的高级临床药剂师Aimee Tharaldson说：“它在脑转移患者中特别有效。”

批准基于HER2CLIMB III期试验的结果（ClinicalTrials.gov标识为NCT02614794）。在该试验中，将612例曾接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和阿托曲妥珠单抗（T-DM1）治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分配为2：1，以每日两次口服300 mg的Tucatinib图卡替尼(Tukysa)加曲妥珠单抗和卡培他滨（n = 410）或安慰剂加曲妥珠单抗和卡培他滨（n = 202）。如果需要，在第1个周期的第1天以8 mg / kg的负载剂量给予曲妥珠单抗，然后在21天周期的第1天以6 mg / kg的维持剂量给予曲妥珠单抗。卡培他滨口服剂量为1,000 mg / m 2每个21天周期的第1天到第14天每天两次。在每个21天周期的第1天，另一种曲妥珠单抗给药方案包括600 mg皮下注射。

Tucatinib图卡替尼(Tukysa)有腹泻，肝毒性和胚胎胎儿毒性的警告/注意事项。据报道严重腹泻以及严重的肝毒性。

对患者进行治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是在480名随机分配的患者的初始研究中，根据盲人独立中心评估的无进展生存期，其中Tucatinib图卡替尼(Tukysa)组为320名，对照组为160名。

患者中位年龄为54岁（19％≥65岁）；东部合作肿瘤小组的表现状态为1 ％的白人为73％，女性为99％，51％，雌激素和/或孕激素受体阳性疾病为60％。此外，有48％有脑转移瘤的存在或病史，其中23％有未经治疗的转移瘤，40％已治疗但稳定的脑转移瘤，37％已接受放射治疗但放射学进展的转移灶，74％有内脏转移瘤。所有患者均接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗，除两名患者外，其他所有患者均接受过帕妥珠单抗治疗。

在前480名随机分配的患者中，Tucatinib图卡替尼(Tukysa)组的中位无进展生存期为7.8个月（95％置信区间[CI] = 7.5–9.6个月），而对照组为5.6个月（95％CI = 4.2–7.1个月）组（危险比[HR] = 0.54，95％CI = 0.42-0.71，P < .00001 ）。

在整个随机人群中分析了其他结局。Tucatinib图卡替尼(Tukysa)组的中位总生存期为21.9个月，而对照组为17.4个月（HR = 0.66，P = .00480）。有脑转移的患者中位无进展生存期为7.6个月与5.4个月（HR = 0.48，P <.00001）。可测量疾病患者的客观缓解率分别为40.6％和22.8％（P = .00008）。

Tucatinib图卡替尼(Tukysa) 是HER2的酪氨酸激酶抑制剂。在体外，Tucatinib图卡替尼(Tukysa)抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞增殖，并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内，Tucatinib图卡替尼(Tukysa)抑制表达HER2的肿瘤的生长。Tucatinib图卡替尼(Tukysa)和曲妥珠单抗的组合与单独使用任何一种药物相比，在体外和体内均显示出增加的抗肿瘤活性。

推荐的Tucatinib图卡替尼(Tukysa)剂量为300 mg，每天口服两次，与曲妥珠单抗和卡培他滨合用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。严重肝功能不全患者的推荐起始剂量为每天两次200 mg。对于推荐的剂量和剂量调整，应咨询曲妥珠单抗和卡培他滨的处方信息。

对于不良反应，推荐的Tucatinib图卡替尼(Tukysa)剂量降低依次为每天两次250、200和150。无法耐受每天两次150 mg的患者应停止治疗。产品标签提供了有关不良反应剂量调整的说明，包括3级或4级腹泻，2至4级肝毒性以及其他3级或4级不良反应。

应避免将Tucatinib图卡替尼(Tukysa)与强效CYP2C8抑制剂同时使用。如果不能避免此类使用，则应每天两次口服Tucatinib图卡替尼(Tukysa)的剂量降至100 mg。应避免与强效CYP3A诱导剂或中度CYP2C8诱导剂同时使用。产品标签提供了与CYP3A底物和P-糖蛋白底物同时使用的信息。

• Tucatinib图卡替尼(Tukysa)被批准与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用于治疗患有晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者。
• 推荐的Tucatinib图卡替尼(Tukysa)剂量为300 mg，每天口服两次，与曲妥珠单抗和卡培他滨合用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

安全简介

在HER2CLIMB试验中，接受Tucatinib图卡替尼(Tukysa)治疗的患者中最常见的不良反应为任何等级（≥20％）为腹泻，掌-红肿，恶心，疲劳，肝毒性，呕吐，口腔炎，食欲下降，腹痛，头痛，贫血和皮疹。

在至少20％的Tucatinib图卡替尼(Tukysa)加曲妥珠单抗/卡培他滨组中发生的任何级别的最常见不良事件是腹泻（81％比53％，比安慰剂加曲妥珠单抗/卡培他滨组的发生率高≥5％） ），掌-红斑感觉异常（63％比53％），恶心（58％比44％），肝毒性（42％比24％），呕吐（36％比25％），口腔炎（32％比21％），食欲下降（25％比20％），贫血（21％比13％）和皮疹（20％比15％）。最常见的3或4级不良反应包括腹泻（13％对9％），掌-红斑感觉异常综合征（13％对9％）和肝毒性（9％对4％）。最常见的3或4级实验室异常包括磷酸盐减少（8％对7％），丙氨酸转氨酶水平升高（ALT; 8％对0.5％）和天冬氨酸转氨酶水平升高（AST; 6％对5％） 。

Tucatinib图卡替尼(Tukysa)组中有26％的患者发生了严重的不良事件，最常见的是腹泻，呕吐，恶心，腹痛和癫痫发作。不良事件导致21％的患者使用Tucatinib图卡替尼(Tukysa)剂量减少，最常见的原因是肝毒性和腹泻。6％的患者中止治疗，最常见的原因是肝毒性和腹泻。不良事件导致2％的患者死亡，其原因包括猝死，败血症，脱水和心源性休克。

Tucatinib图卡替尼(Tukysa)有腹泻，肝毒性和胚胎胎儿毒性的警告/注意事项。据报道严重腹泻以及严重的肝毒性。在开始使用Tucatinib图卡替尼(Tukysa)之前，应在治疗期间每3周监测一次ALT，AST和胆红素水平，并根据临床情况进行监测。建议患者在接受Tucatinib图卡替尼(Tukysa)治疗时不要母乳喂养。

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