Trametinib曲美替尼(Mekinist)最新警告和注意事项

新的原发性恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤

在Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的整个临床试验中，有2％的患者发生了皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）和角化棘皮瘤。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤分别发生在3％和<1％的患者中。

与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)一起使用时，在Trametinib曲美替尼(Mekinist)开始前，治疗期间每2个月和停药后最多6个月进行皮肤病学评估。

非即时恶性肿瘤

根据其作用机理，Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)可能通过突变或其他机制激活RAS，从而促进恶性肿瘤的生长和发展。请参阅Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)的处方信息。在Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的临床试验中，有1％的患者发生了非皮肤恶性肿瘤。

密切监测接受Trametinib曲美替尼(Mekinist)和Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)治疗的患者的非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。发生非皮肤恶性肿瘤的患者，Trametinib曲美替尼(Mekinist)无需调整剂量。

出血

Trametinib曲美替尼(Mekinist)可能会发生出血，包括定义为关键区域或器官的症状性出血的严重出血。致命病例已有报道。

在Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的所有临床试验中，出血事件发生在17％的患者中。接受达布非尼Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗的患者中有3％发生胃肠道出血。0.6％接受Trametinib曲美替尼(Mekinist)Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)治疗的患者发生颅内出血。0.5％接受达布非尼Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗的患者发生致命性出血。致命事件是脑出血和脑干出血。

对于所有4级出血事件和任何未改善的3级出血事件，永久终止Trametinib曲美替尼(Mekinist)。因3级出血事件而停药Trametinib曲美替尼(Mekinist)；如果有所改善，则在下一个较低的剂量水平恢复。

结肠炎和胃肠道穿孔

据报道，以Trametinib曲美替尼(Mekinist)为单一药物并与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的患者，结肠炎和胃肠道穿孔，包括致命的后果。在Trametinib曲美替尼(Mekinist)的所有临床试验中，结肠炎发生在<1％的患者中，胃肠道穿孔发生在<1％的患者中。在Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的所有临床试验中，结肠炎发生在<1％的患者中，胃肠道穿孔发生在<1％的患者中。

密切监视患者的结肠炎和胃肠道穿孔。

静脉血栓栓塞事件

在Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的临床试验中，有2％的患者发生了深静脉血​​栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。

如果患者出现DVT或PE症状，如呼吸急促，胸痛或手臂或腿部肿胀，建议患者立即就医。永久终止Trametinib曲美替尼(Mekinist)以威胁生命的PE。对于简单的DVT和PE，扣留Trametinib曲美替尼(Mekinist)长达3周；如果得到改善，可以以较低的剂量恢复Trametinib曲美替尼(Mekinist)。

心肌病

Trametinib曲美替尼(Mekinist)可发生心肌病，包括心力衰竭。

在Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的所有临床试验中，有6％的患者发生了心肌病，心肌病定义为左室射血分数（LVEF）比基线降低≥10％，且低于正常的机构下限（LLN）。心肌病的发展分别导致3％和<1％的患者中断剂量或终止Trametinib曲美替尼(Mekinist)。50名接受Trametinib曲美替尼(Mekinist)Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)治疗的患者中有45名心肌病得以解决。

在开始Trametinib曲美替尼(Mekinist)单药治疗或开始使用Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)之前，应于开始后1个月，通过超声心动图或多门采集（MUGA）扫描评估LVEF，然后在治疗期间间隔2至3个月。对于低于LLN的基线，LVEF的无症状绝对降低10％或更多，则保留Trametinib曲美替尼(Mekinist)长达4周。如果改善至正常LVEF值，则以较低剂量恢复。如果4周内LVEF正常值没有改善，请永久停用Trametinib曲美替尼(Mekinist)。对于有症状的心肌病或LVEF相对于基线低于LLN的绝对降低超过20％，请永久停用Trametinib曲美替尼(Mekinist) 。

眼毒性

视网膜静脉阻塞

在使用Trametinib曲美替尼(Mekinist)单药治疗的整个临床试验中，视网膜静脉阻塞（RVO）的发生率为0.6％。在Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的临床试验中，没有RVO病例。RVO可能导致黄斑水肿，视觉功能下降，新血管形成和青光眼。

紧急（在24小时内）对患者报告的视力丧失或其他视觉障碍进行眼科评估。记录有RVO的患者应永久终止Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗。

视网膜色素上皮分离

视网膜色素上皮脱离（RPED）可能与Trametinib曲美替尼(Mekinist)发生。视网膜脱离可能是双侧的和多灶的，发生在视网膜的中央黄斑区域或视网膜的其他地方。在黑色素瘤和NSCLC试验中，没有对患者进行常规监测以发现无症状的RPED。因此，该发现的真实发生率未知。

定期进行眼科评估，并且患者在任何时候报告视觉障碍。如果诊断为RPED，则不使用Trametinib曲美替尼(Mekinist)。如果在3周内重复眼科评估发现RPED消退，请以相同或减少的剂量恢复Trametinib曲美替尼(Mekinist)。如果3周后仍无改善，则以减少的剂量恢复或永久停用Trametinib曲美替尼(Mekinist)。

间质性肺疾病/肺炎

在Trametinib曲美替尼(Mekinist)单药治疗的整个临床试验中，有2％的患者发生了间质性肺疾病或肺炎。在Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的所有临床试验中，有1％的患者发生了间质性肺疾病或肺炎。

在出现新的或进行性的肺部症状和发现（包括咳嗽，呼吸困难，缺氧，胸腔积液或浸润）的患者中，不接受Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗，尚待临床研究。对于诊断为与治疗有关的ILD或肺炎的患者，请永久停用Trametinib曲美替尼(Mekinist)。

严重的发热反应

将Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)与Trametinib曲美替尼(Mekinist)一起使用时，可能发生严重的发热反应和任何严重程度的发烧，并伴有低血压，严峻或发冷，脱水或肾功能衰竭。

在Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的所有临床试验中，58％的患者发烧。5％的患者发生严重的发热反应和任何严重程度的发烧，并伴有低血压，严峻或发冷，脱水或肾衰竭。发烧并发低血压的患者为4％，脱水为3％，晕厥为2％，肾衰竭为1％，严重发冷/严峻的患者<1％。

对于高于104°F的发烧或发烧，伴有低血压，严厉或发冷，脱水或肾衰竭的病人，应停止使用Trametinib曲美替尼(Mekinist)，并评估感染的体征和症状。监测严重发热期间和之后的血清肌酐和其他肾功能证据。解决后，以相同或更低的剂量恢复。如果患者先前曾出现严重的发热反应或发烧并发并发症，则恢复Trametinib曲美替尼(Mekinist)时应使用退烧药作为二级预防。如果在发热开始后3天内温度未恢复到基线，或与合并症相关的发热，例如脱水，低血压肾衰竭，则在第二次或以后发热中给予皮质类固醇（例如每天10 mg泼尼松）至少5天，或严重的寒战/严寒，并且没有主动感染的迹象。

严重的皮肤毒性

重度皮肤不良反应（疤痕），包括Stevens-Johnson综合征（SJS）及嗜酸性粒细胞和全身症状（DRESS）药物反应，其可以是威胁生命的或致命的，与Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)施用期间已经报道。

在与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的Trametinib曲美替尼(Mekinist)的临床试验中，其他严重的皮肤毒性发生在＜1％的患者中。

监视是否有新的或恶化的严重皮肤反应。永久停止使用SKINs的Trametinib曲美替尼(Mekinist)。对于其他皮肤毒性，请对不可忍受的或严重的皮肤毒性禁用Trametinib曲美替尼(Mekinist)。在3周内从皮肤毒性改善或恢复的患者中以较低剂量恢复Trametinib曲美替尼(Mekinist)。如果三周内皮肤毒性仍未改善，请永久停用Trametinib曲美替尼(Mekinist) 。

高血糖症

在使用Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)进行Trametinib曲美替尼(Mekinist)的临床试验的全部临床试验中，接受过Trametinib曲美替尼(Mekinist)Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)治疗的15％的糖尿病史患者需要更强化的降糖治疗。2％的患者发生3级和4级高血糖。

在患有糖尿病或高血糖的患者中，在开始时以及在临床上适当时应与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用Trametinib曲美替尼(Mekinist)时监测血清葡萄糖水平。根据临床指示启动或优化抗高血糖药物。

联合治疗相关的风险

Trametinib曲美替尼(Mekinist)被指定与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用。复查Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)的处方信息，以了解Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)在开始使用Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)进行Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗之前的严重风险的信息。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，Trametinib曲美替尼(Mekinist)对孕妇使用可引起胎儿伤害。Trametinib曲美替尼(Mekinist)对兔子的胚胎毒性和堕胎作用大于或等于导致推荐的临床剂量下人暴露量约0.3倍的剂量。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性患者在用Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗期间和治疗后4个月内使用有效的避孕药。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

新的皮肤和非皮肤恶性肿瘤

劝告患者Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)合用可能导致新发的原发性皮肤和非皮肤恶性肿瘤的发展。建议患者立即就任何新的病变，皮肤上已有病变的变化或恶性肿瘤的其他体征和症状与医生联系。

出血

告知患者，Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)合用会增加颅内和胃肠道出血的风险。建议患者联系医护人员，以发现异常出血或大出血的体征或症状，以立即就医。

结肠炎和胃肠道穿孔

建议患者Trametinib曲美替尼(Mekinist)会引起结肠炎和胃肠道穿孔，并联系其医疗保健提供者以获取结肠炎或胃肠道穿孔的体征或症状。

静脉血栓形成

告知患者，Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)合用会增加PE和DVT的风险。建议患者因呼吸困难，腿痛或肿胀突然发作而立即就医。

心肌病

告知患者Trametinib曲美替尼(Mekinist)会引起心肌病，并立即向医疗人员报告任何心力衰竭的体征或症状。

视网膜色素上皮分离

告知患者Trametinib曲美替尼(Mekinist)会导致严重的视力障碍，从而导致失明，如果他们的视力发生任何变化，请联系医疗保健提供者。

间质性肺疾病

告知患者Trametinib曲美替尼(Mekinist)会引起ILD（或肺炎）。如果患者出现咳嗽或呼吸困难等体征，建议患者尽快联系其医疗保健提供者。

严重的发热反应

告知患者，Trametinib曲美替尼(Mekinist)与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)合用可能引起严重的发热反应。如果患者在与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)一起服用Trametinib曲美替尼(Mekinist)时发烧，请指示患者联系其医疗保健提供者。

严重的皮肤毒性

提醒患者Trametinib曲美替尼(Mekinist)会引起严重的皮肤毒性，可能需要住院治疗，并应联系其医疗保健提供者以进行进展性或不可忍受的皮疹。如果患者出现严重皮肤反应的体征和症状，建议患者立即联系其医疗保健提供者。

高血压

告知患者Trametinib曲美替尼(Mekinist)会引起高血压，如果他们出现高血压症状，例如严重的头痛，视力模糊或头晕，则需要进行血压监测并与医疗保健提供者联系。

腹泻

告知患者Trametinib曲美替尼(Mekinist)通常会引起腹泻，在某些情况下可能会很严重。如果在治疗期间发生严重腹泻，告知患者需要联系其医疗保健提供者。

胚胎-胎儿毒性

• 向孕妇和男性提供对胎儿潜在危险的生殖潜力的建议。
• 建议女性联系已知或怀疑怀孕的医疗保健提供者。
• 劝告有生殖潜力的女性在用Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗期间以及最后一次用药后4个月内使用有效的避孕方法。
• 建议有生殖能力的女性伴侣的男性患者在使用Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗期间以及最后一次给药后至少4个月使用避孕套。

哺乳期

劝告女性在使用Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗期间以及最后一次给药后的4个月内不要母乳喂养（请参阅“ 用于特定人群 ”）。

不孕症

向女性提供生殖能力受损的潜在风险的建议。

行政

用餐前至少1小时或饭后至少2小时应服用Trametinib曲美替尼(Mekinist)。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行Trametinib曲美替尼(Mekinist)的致癌性研究。在评估细菌的反向突变，哺乳动物细胞中的染色体畸变以及大鼠骨髓中的微核的研究中，Trametinib曲美替尼(Mekinist)没有遗传毒性。

Trametinib曲美替尼(Mekinist)可能会损害人类的生育能力。在接受Trametinib曲美替尼(Mekinist)长达13周的雌性大鼠中，≥≥0.016 mg / kg /天的剂量观察到卵泡囊肿增加和黄体含量降低（约为基于AUC的推荐剂量下人暴露量的0.3倍）。在长达13周的大鼠和狗毒性研究中，未观察到对男性生殖组织有任何治疗作用。

在特定人群中使用

怀孕

风险摘要

基于其作用机理和动物繁殖研究的发现，Trametinib曲美替尼(Mekinist)对孕妇给药可引起胎儿伤害。暴露于Trametinib曲美替尼(Mekinist)的孕妇的数据不足以评估风险。Trametinib曲美替尼(Mekinist)对兔子具有胚胎毒性和流产作用，其剂量大于或等于在推荐的临床剂量下所致暴露量约为人暴露量的0.3倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

数据

动物资料

在生殖毒性研究中，在器官形成期间给大鼠服用Trametinib曲美替尼(Mekinist)可导致胎儿体重减少，剂量大于或等于0.031 mg / kg /天[基于曲线下面积，为推荐剂量下人暴露量的0.3倍左右] （AUC）]。在大鼠中，其剂量导致的暴露量比建议剂量下的人暴露量高1.8倍，因此存在母体毒性，并且植入后损失增加。

在怀孕的兔子中，在器官形成期间给予Trametinib曲美替尼(Mekinist)会导致胎儿体重下降，且剂量大于或等于0.039 mg / kg / day时，骨化变化的发生率会增加（约为基于推荐剂量的人暴露量的0.08倍）在AUC上）。与对照组动物相比，兔子以0.15 mg / kg /天的剂量服用Trametinib曲美替尼(Mekinist)（约为基于AUC推荐剂量的人暴露量的0.3倍），植入后的损失增加，包括妊娠的总损失。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在Trametinib曲美替尼(Mekinist)对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗期间以及末次给药后的四个月内不要母乳喂养。

女性和男性的生殖潜能

验孕

开始使用Trametinib曲美替尼(Mekinist)之前，请验证具有生殖潜能的女性的妊娠状况。

避孕

根据动物研究的数据及其作用机理，Trametinib曲美替尼(Mekinist)对孕妇服用可引起胎儿伤害。

女性

建议有生殖潜力的女性患者在用Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗期间以及最后一次用药后4个月内使用有效的避孕方法。

雄性

为避免可能的药物暴露于怀孕伴侣和有生殖潜力的女性伴侣，建议男性患者（包括接受输卵管切除术的患者）与具有生殖潜力的女性伴侣在Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗期间以及最后一次给药后至少4个月内使用避孕套。

不孕症

女性

建议有生殖潜力的女性患者，Trametinib曲美替尼(Mekinist)可能会损害生育能力。在雌性大鼠中，在建议剂量下的暴露量相当于人类暴露量的0.3倍，可见卵泡囊肿增加和黄体减少。

小儿用药

在小儿患者中，Trametinib曲美替尼(Mekinist)作为单一药物或与Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)联合使用的安全性和有效性尚未确定。

幼体毒性数据

在对未成年大鼠的重复剂量毒性研究中，在以AUC为基准的建议成人剂量下，其暴露量低至人类暴露量的0.3倍，在这种剂量下观察到骨长度减少和角膜营养不良。此外，在根据AUC推荐的成人剂量下，暴露量低至人类暴露量1.6倍的剂量，导致性成熟延迟。

老人用

在METRIC研究中接受单药Trametinib曲美替尼(Mekinist)的214例黑色素瘤患者中，有27％年龄在65岁及以上，4％年龄在75岁以上。这项针对黑色素瘤的单药Trametinib曲美替尼(Mekinist)的研究未包括足够数量的老年患者来确定他们是否与年轻成年人有所不同。

在COMBI-d，COMBI-v和COMBI-AD研究中，接受Trametinib曲美替尼(Mekinist)加Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)治疗的994名黑色素瘤患者中，其中21％年龄在65岁以上，而5％年龄在75岁以上。在这些黑素瘤研究中，与年轻成年人相比，老年患者未观察到Trametinib曲美替尼(Mekinist) + Dabrafenib达拉非尼(Tafinlar)疗效的总体差异。在这些研究中，老年患者的外周水肿（26％vs. 12％）和厌食症（21％vs. 9％）的发生率较年轻人为高。

在研究BRF113928中接受Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗的93例NSCLC患者中，没有足够多的65岁及以上的老年患者来确定他们对年轻人的反应是否不同。

在研究BRF117019中接受Trametinib曲美替尼(Mekinist)治疗的26例ATC患者中，有77％年龄在65岁及以上，而31％年龄在75岁及以上。该研究未包括足够数量的年轻成年人来确定他们与老年患者相比是否有不同反应。

肾功能不全

对于轻度（GFR 60至89 mL / min / 1.73m²）或中度肾功能不全（GFR 30至59 mL / min / 1.73m²）的患者，建议不调整剂量。对于严重肾功能不全（GFR≤30 mL / min / 1.73m²）的患者，尚未确定合适的Trametinib曲美替尼(Mekinist)剂量。

肝功能不全

对于轻度（胆红素≤正常上限（ULN）且天冬氨酸转氨酶（AST）> ULN或胆红素> 1x至1.5x ULN和任何AST）肝功能不全的患者，建议不调整剂量。对于中度（胆红素> 1.5x至3x ULN和任何AST）或严重（胆红素> 3x至10x ULN和任何AST）肝功能不全的患者，尚未确定Trametinib曲美替尼(Mekinist)的推荐剂量。

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