曲美替尼Trametinib(Mekinist)+达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)可更好抑制肿瘤细胞生长

临床药理学

作用机理

曲美替尼Trametinib(Mekinist)是有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激活以及MEK1和MEK2激酶活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂，可促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致包括MEK1和MEK2在内的BRAF途径的组成性激活。曲美替尼Trametinib(Mekinist)在体外和体内抑制各种BRAF V600突变阳性肿瘤的细胞生长。

曲美替尼Trametinib(Mekinist)和达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)靶向RAS / RAF / MEK / ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用两种药物相比，组合使用曲美替尼Trametinib(Mekinist)和达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)可导致更大程度地抑制BRAF V600突变阳性肿瘤细胞系的生长，并延长对BRAF V600突变阳性肿瘤异种移植物的肿瘤生长的抑制作用。

药效学

向患有BRAF V600突变阳性的黑色素瘤患者施用1 mg和2 mg 曲美替尼Trametinib(Mekinist)会导致肿瘤生物标志物的剂量依赖性变化，包括磷酸化ERK的抑制，Ki67（细胞增殖的标志物）的抑制以及p27的增加（a凋亡的标志）。

心脏电生理学

一项专门研究评估了曲美替尼Trametinib(Mekinist)的经心率校正后的QT（QTc）延长潜力，该研究针对32位在第1天接受安慰剂和每天2 mg接受曲美替尼Trametinib(Mekinist) 2 mg，然后在第15天接受曲美替尼Trametinib(Mekinist) 3 mg接受32 mg的患者，无临床意义研究中检测到相关的QTc延长。

在接受曲美替尼Trametinib(Mekinist)与达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)治疗的患者的临床试验中，0.8％的患者出现QTc延长> 500 ms，而3.8％的患者QTc从基线开始增加> 60 ms。

药代动力学

在患有实体瘤和BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤患者中，单次和重复口服给药后，表征了曲美替尼Trametinib(Mekinist)的药代动力学。

吸收性

口服曲美替尼Trametinib(Mekinist)后，达到峰值血浆浓度（Tmax）的中值时间为给药后1.5小时。单次口服曲美替尼Trametinib(Mekinist) 2 mg的平均绝对生物利用度为72％。Cmax的增加与单次剂量0.125 mg（批准的推荐剂量的0.0625倍）至10 mg（批准的推荐剂量的5倍）后的剂量成比例，而AUC的增加大于剂量成比例。每天重复剂量0.125 mg至4 mg后，Cmax和AUC均随剂量成比例增加。稳态下AUC和Cmax的受试者间差异分别为22％和28％。

食物的作用

与禁食相比，单剂曲美替尼Trametinib(Mekinist)与高脂，高热量餐（约1000卡路里）的摄入可使曲美替尼Trametinib(Mekinist)AUC降低24％，Cmax降低70％，Tmax延迟约4小时。

分配

曲美替尼Trametinib(Mekinist)与人血浆蛋白的结合率为97.4％。表观分布体积（Vc / F）为214 L.

消除

根据总体PK模型估计的曲美替尼Trametinib(Mekinist)消除半衰期为3.9至4.8天。表观间隙为4.9 L / h。

代谢

曲美替尼Trametinib(Mekinist)主要通过脱乙酰基单独或单加氧或与葡萄糖醛酸化生物转化途径联合代谢。脱乙酰化是由羧酸酯酶（即，羧酸酯酶1b / c和2）介导的，也可以由其他水解酶介导。

单剂量的[ ¹⁴ C]-曲美替尼Trametinib(Mekinist)后，约50％的循环放射性表示为母体化合物。但是，根据重复给药曲美替尼Trametinib(Mekinist)后的代谢物谱图，血浆中≥75％的药物相关物质是母体化合物。

排泄

口服[ ¹⁴ C]-曲美替尼Trametinib(Mekinist)后，粪便中回收的排泄放射性大于80％，而尿中回收的排泄放射性小于20％，其中父母排泄的剂量小于0.1％。

特定人群

年龄，性别和体重对曲美替尼Trametinib(Mekinist)的暴露没有临床重要影响。没有足够的数据来评估按种族或种族划分的曲美替尼Trametinib(Mekinist)暴露量的潜在差异。

肝功能不全患者

根据对64例轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN和AST> ULN或总胆红素> 1至1.5x ULN和任何AST的患者）的人群药代动力学分析，轻度肝功能不佳对曲美替尼Trametinib(Mekinist)的全身暴露无临床重要影响。尚未对中度（胆红素> 1.5x至3x ULN和任何AST）或重度（胆红素> 3x至10x ULN和任何AST）肝功能不全的患者进行曲美替尼Trametinib(Mekinist)的药代动力学研究。

肾功能不全的患者

基于对223例轻度肾功能不全（GFR 60至89 mL / min / 1.73m²）和35例中度肾功能不全（GFR 30至59 mL / min / 1.73m²），轻度和中度肾功能不全的人群的药代动力学分析对曲美替尼Trametinib(Mekinist)的全身暴露无临床重要影响。尚未对严重肾功能不全（GFR≤30 mL / min / 1.73m²）的患者进行曲美替尼Trametinib(Mekinist)的药代动力学研究。

药物相互作用研究

达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)对曲美替尼Trametinib(Mekinist)的作用

与给予曲美替尼Trametinib(Mekinist)相比，每日2 mg的曲美替尼Trametinib(Mekinist)与150 mg的达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)共同给药两次，导致曲美替尼Trametinib(Mekinist)的AUC不变。

曲美替尼Trametinib(Mekinist)对CYP底物的影响

根据体外研究，曲美替尼Trametinib(Mekinist)是CYP2C8的抑制剂，但在临床相关的全身浓度为0.04μM时不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6或CYP3A4的抑制剂。曲美替尼Trametinib(Mekinist)在体外是CYP3A的诱导剂。根据交叉研究比较，每天口服一次曲美替尼Trametinib(Mekinist) 2 mg与敏感的CYP3A4底物对敏感的CYP3A4底物的AUC和Cmax没有临床重要影响。

转运蛋白对曲美替尼Trametinib(Mekinist)的影响

曲美替尼Trametinib(Mekinist)是P-糖蛋白（P-gp）和BSEP的底物。P-gp的抑制不太可能导致曲美替尼Trametinib(Mekinist)浓度的临床重要增加，因为曲美替尼Trametinib(Mekinist)显示出高的被动渗透性和生物利用度。曲美替尼Trametinib(Mekinist)不是体外BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1，OCT1，MRP2或MATE1的底物。

曲美替尼Trametinib(Mekinist)对转运蛋白的作用

根据体外研究，曲美替尼Trametinib(Mekinist)在临床相关的全身浓度为0.04μM时不是P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT2，BSEP，MRP2或MATE1的抑制剂。

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