Tazemetostat(Tazverik)加Pembrolizumab(Keytruda)在晚期尿路上皮癌中可耐受

在2024年ASCO年会上，公布了一项由Tazemetostat (Tazverik)和Pembrolizumab (Keytruda)联合治疗晚期尿路上皮癌的I/II期ETCTN 10183试点研究（NCT03854474）的初步数据。该研究的结果显示，这种治疗组合在对铂类化疗不适应或在铂类化疗后疾病进展的患者中表现出了一定的耐受性和疗效。

临床试验初步数据与响应率

在这项研究中，可评估的患者（n=25）中，总体响应率（ORR）为21%，全部为部分响应（PR）。稳定疾病（SD）和进展性疾病（PD）的比例分别为25%和54%。具体而言，在A组中（对铂类化疗后疾病进展的患者，n=12），Tazemetostat和Pembrolizumab联合治疗的ORR为25%，其中2名患者的PR持续超过6个月。相应的SD和PD率分别为25%和50%。在B组中（对铂类化疗不适应的患者，n=13），ORR为17%，SD和PD率分别为25%和58%。

研究的主要作者Maha H.A. Hussain博士及其团队在数据展示中指出：“相较于历史数据，Pembrolizumab单独使用的疗效提升似乎有限。”他们还表示，将进一步评估具有COMPASS相关突变和EZH2活性的肿瘤的响应情况。

研究背景与前临床发现

EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，在约67%的肌层浸润性膀胱癌患者中呈过度表达。前临床研究显示，使用EZH2抑制剂Tazemetostat治疗可以导致小鼠膀胱癌肿瘤缩小并增强免疫反应。该试点研究纳入了18岁及以上的患者，这些患者被确诊为局部晚期或转移性尿路上皮癌，并且对铂类化疗不适应（B组）或在铂类化疗后12个月内出现疾病进展（A组）。关键纳入标准包括可测量的疾病（根据RECIST 1.1标准）、ECOG体能状态评分为2或以下以及足够的器官和骨髓功能。之前接受过PD-L1或EZH2抑制剂治疗的患者不被允许参与。

治疗方案与主要研究终点

在安全性引导阶段，患者每天口服Tazemetostat 800毫克，并每三周静脉注射一次Pembrolizumab 200毫克，治疗最长可达2年。同样的治疗方案也用于剂量扩展阶段。患者在治疗结束后最多跟踪1年，直到死亡或疾病进展。研究的主要终点是确定安全性引导阶段的推荐II期剂量。次要终点包括安全性、耐受性、ORR、无进展生存期（PFS）和免疫相关响应。

患者特征与治疗持续时间

所有患者的中位年龄为71岁（范围67-76岁），72%的患者为男性，96%的患者为白人，88%的患者不是西班牙裔或拉丁裔。大多数患者的主要疾病部位为膀胱（88%），其他主要疾病部位包括肾盂（8%）和输尿管（4%）。基线时的ECOG体能状态为0（40%）、1（48%）和2（12%）。基线疾病分期包括II期（8%）、III期（20%）或IV/IVB期（72%）。20%的患者仅有淋巴结病灶；16%的患者有肝病灶伴或不伴肺、骨或淋巴结病灶；52%的患者有肺病灶伴或不伴淋巴结或其他病灶；12%的患者有骨或其他病灶。

额外数据显示，在A组中，中位PFS为3.06个月（95% CI, 1.38-7.75），在B组中为3.02个月（95% CI, 2.40-5.65）。A组患者中，Tazemetostat加Pembrolizumab的中位治疗周期数为5个（IQR, 3-11；范围, 1-35），中位治疗持续时间为15周（IQR, 9-35；范围, 3-107）。42%的患者接受了至少9个治疗周期。B组患者中，中位治疗周期数为4个（IQR, 4-7；范围, 2-12），中位治疗持续时间为13周（IQR, 11-20；范围, 8-37）。23%的患者接受了至少9个治疗周期。

安全性与不良反应

关于安全性，治疗相关的不良反应（AE）中，12名患者出现了1/2级AE，8名患者出现了3/4级AE。最常见的治疗相关AE包括疲劳（1/2级，n=9；3/4级，n=0），恶心（n=6；n=1），低磷血症（n=6；n=0），贫血（n=2；n=2），淋巴细胞减少（n=2；n=2），斑丘疹（n=4；n=0），皮肤/皮下组织疾病（n=3；n=1），肌酐升高（n=3；n=0），腹泻（n=3；n=0），味觉障碍（n=3；n=0），低白蛋白血症（n=3；n=0），低钾血症（n=3；n=0），血小板减少症（n=2；n=1），肺部感染（n=1；n=1），尿路感染（n=1；n=1），碱性磷酸酶升高（n=0；n=1），败血症（n=0；n=1），全身性疾病和给药部位情况（n=0；n=1）。

结论

Tazemetostat与Pembrolizumab联合治疗在晚期尿路上皮癌患者中显示出了一定的耐受性和初步疗效。虽然相较于Pembrolizumab单药的历史数据提升有限，但这一组合在特定突变和EZH2活性肿瘤中的表现值得进一步探讨。未来的研究将继续关注这一治疗策略在更大样本量和长期随访中的疗效与安全性。

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