Tarlatamab(Imdelltra)单药治疗DLL3阳性神经内分泌型前列腺癌的安全性和活性

在2024年ASCO年会上，Tarlatamab-dlle（Imdelltra）展示了其在DLL3表达的神经内分泌型前列腺癌（NEPC）患者中的可管理安全性和早期抗肿瘤活性。这一研究为该新药在治疗高风险转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的潜力提供了初步支持。

临床试验初步结果

在一项1b期研究（NCT04702737）中，Tarlatamab表现出22.2%的总体反应率（ORR），治疗中位持续时间为1.4个月，反应中位持续时间为7.3个月。截止至2024年1月24日的数据截止日期，有一名患者仍在接受治疗，并在25.8个月后继续显示反应。此外，患者的中位影像学无进展生存期（rPFS）为2.1个月，总体生存期（OS）为7.9个月。

DLL3阳性患者的疗效

在DLL3阳性肿瘤患者中，Tarlatamab的总体反应率为10.5%，治疗中位持续时间为3.6个月，中位影像学无进展生存期为3.7个月，总体生存期为9.8个月。这些结果显示了Tarlatamab在DLL3阳性前列腺癌中的初步活性，同时也强调了需要优化患者选择策略。

Tarlatamab的机制与背景

Tarlatamab是一种双特异性T细胞接合剂，靶向DLL3蛋白，后者在大多数高级别神经内分泌癌症中表达，包括NEPC。DLL3阳性前列腺癌患者通常预后较差，缺乏标准化疗以外的有效治疗选择。在广泛期小细胞肺癌的预处理患者中，Tarlatamab已经展示了有希望的临床活性和可管理的安全性，这些发现支持了FDA在2024年5月加速批准该药物用于此适应症。

高危NEPC的挑战

“无论是原发性还是治疗诱导的NEPC，都代表了疾病中非常高风险的子集，标准治疗选择有限，”该研究的首席研究者Rahul Aggarwal博士在介绍数据时解释道。“因此，我们进行了这项针对NEPC患者的1b期前瞻性研究。”

研究设计与方法

这项研究招募了转移性原发性或治疗诱导的NEPC患者，定义为组织学上具有小细胞前列腺癌；通过免疫组织化学（IHC）显示神经内分泌分化；或通过IHC或基因组分析至少具有TP53、RB1和/或PTEN基因的两种改变。患者还必须在之前接受过至少一线系统治疗，包括铂类化疗或雄激素受体信号抑制剂。

所有患者在第1周期的第1天接受1 mg的静脉注射Tarlatamab引导剂量，随后在第1周期的第8天和第15天分别接受100 mg的药物，然后每两周给药一次。Aggarwal指出，这一剂量是DeLLphi-300试验中确定的安全和可耐受的最高剂量。

安全性和耐受性

研究的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括抗肿瘤活性和药代动力学。患者选择的生物标志物作为探索性终点。在数据截止时，共有40名患者入组并接受了至少一次Tarlatamab的给药。

在总体人群中，患者的中位年龄为64.5岁，95%的患者ECOG性能状态为0或1。患者接受了中位数为3条的先前治疗线，78%的患者曾接受过铂类化疗。基线前列腺特异抗原（PSA）水平的中位数为0.2 ng/mL。

治疗相关不良事件

所有患者均经历了治疗相关的不良事件（TRAEs），大多数为低级别。32.5%的患者报告了3级和4级TRAEs，未观察到5级TRAEs。20%的患者经历了导致剂量中断或减少的TRAEs，7.5%的患者因TRAEs导致治疗中止。

细胞因子释放综合征和神经毒性

75%的患者报告了任何级别的细胞因子释放综合征（CRS），12.5%的患者报告了免疫效应细胞相关的神经毒性综合征或其他相关神经系统不良事件。CRS事件常见、短暂，主要为1级。17.5%的患者出现了2级CRS事件，2.5%的患者出现了3级CRS事件，未观察到4级CRS事件。5.0%的患者出现了2级ICANS事件，2.5%的患者出现了4级ICANS事件。

未来研究方向

Aggarwal在报告中指出，研究采用了广泛的NEPC定义，没有要求DLL3阳性作为患者选择标准，这似乎限制了总体队列中观察到的活性。然而，在DLL3阳性子集中，特别是那些具有真正的小细胞组织学转化的患者中，观察到了更强的活性。他总结道，将进一步评估Tarlatamab在DLL3阳性前列腺癌患者中的作用，并包括优化患者选择的方法。

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