研究显示：Tagrisso(osimertinib)和Retevmo(Selpercatinib)的组合是EGFR阳性非小细胞肺癌合并获得性RET融合的患者的一种有效治疗方案。

 Tagrisso(osimertinib)和Retevmo(Selpercatinib)的组合被认为是患者的活性方案 EGFR与获得阳性非小细胞肺癌（NSCLC）  RET 融合体，根据患者的系统分析与 EGFR -mutant获得对Tagrisso(osimertinib)的RET耐药性的NSCLC。

Retevmo

了解Tagrisso(osimertinib)耐药性

先前已经确定了对Tagrisso(osimertinib)的多种耐药机制，包括是否存在EGFR C797X，L718Q和S768I点突变以及EGFR 扩增。最近，已经发现了抗性的二级基因组机制，例如 MET 和HER2扩增。EGFR突变的NSCLC患者 也可能发生 BRAF  V600E继发突变，对于40％至50％的Tagrisso(osimertinib)耐药人群，耐药机制尚不清楚。

还已经确定了RET 和 ALK基因的融合 ，随后的病例报告显示，将EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与RET或ALK TKI结合使用可诱导具有这些耐药机制的患者的反应。  约有5％的EGFR突变型NSCLC患者出现了Tagrisso(osimertinib)耐药，并且Tagrisso(osimertinib)和pralsetinib（Gavreto）的组合特别能够引起应答，因此RET融合治疗 是可行的。

设计用于RET 融合阳性NSCLC的另一种RET抑制剂 是Retevmo(Selpercatinib)，该药物最近已获得FDA批准用于该患者组的治疗。在支持FDA批准的1/2 LIBRETTO-001期研究（NCT03157128）中，Retevmo(Selpercatinib)的总体缓解率为85％，接受该药物的患者的1年无进展生存率（PFS）为75％ ，这导致由达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的医学博士朱莉·罗托（Julie Rotow）领导的研究人员认为，与Tagrisso(osimertinib)联合使用可有效解决耐药性。

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Tagrisso(osimertinib)加Retevmo(Selpercatinib)对抗Tagrisso(osimertinib)的耐药性

此分析中的患者数据来自Retevmo(Selpercatinib)富有同情心的访问程序，包括单名患者协议，命名的患者协议和扩展访问程序。根据个体进入方案，用每日80 mg的Tagrisso(osimertinib)和每日两次推荐剂量的Retevmo(Selpercatinib) 80 mg联合治疗。值得注意的是，分析中包含的50％的患者接受了FDA批准的Retevmo(Selpercatinib)单药治疗剂量。

所有患者在Tagrisso(osimertinib)耐药时均患有 EGFR突变的NSCLC，并获得了 RET融合，并进行了回顾性评估。Rotow等人还完成了对患者数据的审查，以确定临床结果，包括每个RECIST v1.1的反应，治疗持续时间，耐受性和所需的剂量调整次数。

总体上，对12例患者进行了分析，其中11例患者的安全性可评估，而10例患者的反应可评估。在基线时，患者的中位年龄为62岁（范围33-78），主要为女性（55％），从不吸烟（73％）。就先前治疗而言，55％的患者接受了先前的第一代或第二代EGFR TKI。在基线时，通过组织活检在64％的患者中检测到RET融合，在36％的患者中通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测到RET融合。 在患者中发现的 RET融合伙伴包括NCOA4和CCDC6（分别在36％的患者中）以及KIF5B（在18％的患者中）和RUFY2（在9％的患者中）。

Tagrisso(osimertinib)联合Retevmo(Selpercatinib)的治疗使目标患者的客观缓解率为50％。缓解包括50％的部分缓解和30％的稳定疾病，导致该研究的疾病控制率为80％。中位反应深度为–43％。值得注意的是，1例 EGFR 缺失19阳性NSCLC和所获取的CCDC6 – RET 融合实现仅有2个月的治疗，历时39个月后的放射线照相响应。

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研究中的患者接受Retevmo(Selpercatinib)治疗的中位数为7.4个月（95％CI，未达到[NR]的为6.1）。Tagrisso(osimertinib)加Retevmo(Selpercatinib)应答者的中位治疗时间为11个月（95％CI，7.4-NR）。

在研究人群中，Tagrisso(osimertinib)加Retevmo(Selpercatinib)的安全性一般被很好地耐受。发生的不良事件（AE）与单独使用这两种药物的情况一致。一名患者由于发生肺炎而中断了治疗。两种研究药物的剂量均减少，其中1种归因于对Retevmo(Selpercatinib)的2级超敏反应，1种归因于Tagrisso(osimertinib)的毒性，包括3级QT延长，1级腹泻和2级肌肉无力。发生了严重的AE，但与研究药物无关，包括5级肺部感染，3级呕吐，2级胸腔积液，头痛和呼吸困难以及1级肝毒性和恶心。

观察到的与3级治疗相关的AE为高血压，QT延长，中性粒细胞减少，白细胞减少，每例1例。

尽管该组合在EGFR突变型NSCLC和获得性 RET 融合患者中具有活性和安全性，但这项研究的数据表明该组合可能无法克服耐药性。该研究中的一名患者接受了Tagrisso(osimertinib)加Retevmo(Selpercatinib)治疗11个月后获得性耐药的基因组机制的评估。分析揭示了抗性的异质机制，其中包括第二位抗性突变。Rotow等人在2020年世界肺癌大会上的一次演讲中指出，联合疗法观察到的第二位突变与单一疗法观察到的相似。

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