奥希替尼(Tagrisso)联合Savolitinib在EGFR突变阳性NSCLC患者中展现显著疗效

在2024年国际肺癌研究学会（IASLC）世界肺癌大会上，发表了一项重要的临床研究结果，表明奥希替尼（Tagrisso，Osimertinib）与Savolitinib的联合治疗在新诊断的MET异常、EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出了显著的疗效。该研究名为FLOWERS（NCT05163249），是一项二期临床试验，显示了与单独使用奥希替尼(Tagrisso)相比，联合疗法在客观缓解率（ORR）上具有更大的提升。

临床研究背景与设计

FLOWERS试验是一项前瞻性、开放标签、两队列、随机、多中心临床试验，主要在中国进行。研究对象为新诊断的MET异常、EGFR突变的晚期NSCLC患者。这类患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的耐药性被认为是由于MET基因的扩增或过表达所致，因此，结合MET抑制剂Savolitinib与EGFR抑制剂奥希替尼(Tagrisso)的联合治疗可能提供更好的治疗效果。

试验共纳入了44名患者，随机分为两组：一组每日服用80mg奥希替尼(Tagrisso)，另一组在此基础上增加300mg Savolitinib，每天两次服用。治疗持续至疾病进展、不良反应无法耐受或其他退出标准达到时为止。此外，接受奥希替尼(Tagrisso)单药治疗的患者在疾病进展时可以交叉转入联合治疗组，但前提是其MET异常的诊断被证实。

联合治疗表现出的显著疗效

截止到2024年5月28日的数据分析显示，经过中位8.2个月的随访，联合治疗组的客观缓解率达到了90.5%，远高于单药治疗组的60.9%。具体来说，联合治疗组的21名患者中有19人（90.5%）获得了部分缓解（PR），而单药治疗组23名患者中则有14人（60.9%）获得了部分缓解。疾病控制率（DCR）方面，联合治疗组为95.2%，也高于单药治疗组的87.0%。

这一结果表明，联合治疗不仅在缩小肿瘤体积上效果显著，还能更持久地控制疾病进展。在后续的分析中，联合治疗组的患者肿瘤体积中位减少了47.7%，而单药治疗组为42.2%。

奥希替尼(Tagrisso)与Savolitinib联合疗法的安全性

尽管奥希替尼(Tagrisso)与Savolitinib的联合治疗在疗效上表现出色，但治疗相关的不良反应（TRAEs）也不容忽视。研究显示，联合治疗组有57.1%的患者经历了3级或以上的不良反应，而单药治疗组则为8.7%。常见的不良反应包括皮疹（52.4%）、血小板减少（38.1%）、外周水肿（33.3%）以及丙氨酸氨基转移酶升高（23.8%）。相比之下，单药治疗组中最常见的不良反应是腹泻（56.5%）、皮疹（52.2%）和瘙痒（43.5%）。

尽管如此，大多数不良反应是可管理的。联合治疗组有23.8%的患者因不良反应调整了药物剂量，而另有5名患者（23.8%）因不良反应中止了治疗。令人欣慰的是，未出现任何因治疗相关不良反应导致的死亡案例。

药物耐药与进展自由生存期（PFS）

在耐药机制方面，研究显示MET基因的异常表达与EGFR-TKI治疗的耐药密切相关。Savolitinib的加入有效地抑制了MET基因的信号通路，从而增强了奥希替尼(Tagrisso)的抗肿瘤活性。在联合治疗的随访期间，患者的肿瘤反应更为持久。数据显示，联合治疗组的中位缓解持续时间（DOR）为18.6个月，而单药治疗组为8.4个月。

尽管此次分析的无进展生存期（PFS）数据尚未完全成熟，但初步结果显示，联合治疗组的中位PFS为53.4个月，而单药治疗组为9.5个月，提示联合治疗在延长患者生存时间方面具有潜力。

临床意义

这项研究的重要性在于，它首次在二期临床试验中系统地评估了奥希替尼(Tagrisso)联合Savolitinib在新诊断的MET异常、EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。联合疗法展现了深度且持久的肿瘤缩小效果，使患者的治疗前景更加乐观。

正如研究的主要负责人、来自广东省人民医院的杨金姬博士所指出的那样，MET和EGFR的共同突变可能是EGFR单药治疗效果不佳的关键原因，而联合使用不同作用机制的药物有望为这类患者带来更加理想的治疗结果。

未来，随着更多随访数据的公布以及进一步的研究，奥希替尼(Tagrisso)与Savolitinib的联合治疗可能会成为MET异常EGFR突变NSCLC患者的标准治疗选择。特别是对于那些对传统EGFR-TKI耐药的患者，联合治疗方案的广泛应用有望填补这一治疗空白。

总结

奥希替尼(Tagrisso)与Savolitinib的联合疗法在新诊断的MET异常、EGFR突变型晚期NSCLC患者中表现出了显著的疗效和良好的耐受性，较单药治疗具有明显的优势。尽管联合治疗带来了一些不良反应，但总体可控。随着研究的深入，这一联合疗法有望为更多患者带来福音，为非小细胞肺癌的治疗开辟新路径。

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