诺华公布Tafinlar和Mekinist与spartalizumab在黑色素瘤中的最新试验数据

• 基于前所未有的无进展生存结果，Tafinlar （dabrafenib）+ Mekinist （trametinib）被确认为晚期BRAF突变的黑色素瘤治疗标准靶向治疗
• 数据显示，尽管研究未达到三联疗法的主要研究终点，但在COMBI-i临床试验的比较组中，使用Tafinlar + Mekinist治疗的患者具有积极的持久反应和无进展生存获益
• Spartalizumab开发计划仍在继续，研究与其他抗癌药联合使用的免疫疗法

2020年9月19日 ，诺华公司公布了III期COMBI-i试验的详细结果，该试验评估了试验性免疫疗法spartalizumab (PDR001)与靶向疗法Tafinlar®(dabrafenib)和Mekinist®(trametinib)与单独使用Tafinlar + Mekinist的对比。在试验对照组中，Tafinlar + Mekinist治疗的患者的疗效数据代表了在多个III期研究中观察到的最长的无进展生存结果(PFS)。对于接受调查性三组治疗的患者，该试验没有达到其主要终点——研究者评估的无进展生存期(PFS)

COMBI-i研究是在未经治疗的晚期BRAF V600突变阳性皮肤黑色素瘤患者中进行的。今天的结果作为欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会2020 最新的口头报告呈现。

Paul Nathan博士说：“对于治疗医生和患者，在COMBI-i中使用dabrafenib +曲美替尼观察到的持久，无进展生存期证实，这种靶向治疗组合仍然是晚期BRAF突变的黑色素瘤患者的金标准治疗。” ，英国芒特弗农癌症中心的顾问医学肿瘤学家和COMBI-i首席研究员。“好消息是，该研究的对照组表现优于我们最初的预期，随着时间的推移，达拉非尼+卡培替尼的疗效持续改善。尽管该研究未达到其主要终点，但人们看到了三方疗法的重要趋势。显然，我们有更多的知识可以从可能增加免疫疗法中受益的患者中了解。”

这项来自随机，双盲，安慰剂对照研究的结果表明，接受三联疗法（n = 267）的患者中位PFS时间为16.2个月，而接受单独Tafinlar + Mekinist联合治疗的患者中位PFS时间为12.0个月（n = 265；危险比[HR] 0.82； 95％CI 0.655-1.027； p = 0.042）¹。联合使用Tafinlar + Mekinist的斯巴达珠单抗的总体缓解率为68.5％（95％CI，62.6-74.1％），而单独使用Tafinlar + Mekinist的总体反应率为64.2％（95％CI，58.1-69.9％）¹。在研究中观察到显著的反应持续时间（DOR），因为在两年数据截止时三联疗法未达到中值DOR，而使用Tafinlar + Mekinist ¹则为20.7个月。

“与我们的临床研究合作伙伴和世界各地的黑色素瘤患者一起，我们进行了COMBI-i研究，以了解更多有关如何继续改善患者预后的信息，我们为社区提高了对潜在三联疗法的科学认识而感到自豪， ” Jeff Legos博士，工商管理硕士，高级副总裁兼肿瘤药物开发主管。“这项研究结果进一步证明，服用Tafinlar + Mekinist的患者继续看到持久的反应和有意义的无进展生存获益，这与之前的III期研究报告的数据一致。”

乐高补充说：“随着我们继续向世界各地的患者提供Tafinlar + Mekinist药物，诺华公司将继续进行大胆研究，以研究用于癌症的免疫疗法的用途，包括不断发展的斯巴达珠单抗，从而推动科学的发展。”

关于COMBI-i研究

COMBI-i是一项III期双盲全球研究（NCT02967692），该研究评估了研究性抗PD1疗法斯巴达珠单抗联合Tafinlar + Mekinist和Tafinlar + Mekinist和安慰剂作为一线治疗的比较不可切除（IIIC期）或转移性（IV期）BRAF V600E / K突变阳性的皮肤黑色素瘤患者。该研究分为三个部分。在安全磨合（第1部分）中，主要终点是剂量限制性毒性的发生率，在生物标志物群组（第2部分）中，主要终点是免疫微环境和生物标志物调节。在研究的随机部分（第3部分）中，主要终点是研究者评估的无进展生存期。

COMBI-i研究参与者被分类为患有IIIC期（不可切除）或IV期（转移性）疾病，并接受了作为一线治疗的研究治疗方法。没有发现新的副作用，并且对照组的安全性与以前的研究一致。COMBI-i还评估了一种新的副作用管理方案，以解决发热症（或发烧）的问题，这是靶向疗法中常见的副作用。

三联疗法组中23.2％的患者发生了严重的与治疗相关的不良事件（TRAE）≥3级，而Tafinlar + Mekinist组中为11％。在三联疗法和Tafinlar + Mekinist组中观察到的最常见的≥3级不良事件，与治疗关系无关，分别是血肌酸磷酸激酶增加（7.9％vs 7.2％），发热（5.2％vs 3.0％），天冬氨酸转氨酶增加（3.7％）。对比1.1％），疲劳感（3.4％对比1.9％），皮疹（3.4％对比0.4％），乏力（2.2％对比1.1％），头痛（1.1％对比1.5％），腹泻（0.7％对比1.9） ％），恶心（0.7％vs 0.4），关节痛（0.7％vs 1.5％）和发冷（0 vs. 0.8％）。导致所有3种研究药物停用的TRAE发生率分别为12％和8％。

关于Spartalizumab（PDR001）

Spartalizumab是针对人类程序性死亡1（PD-1）受体的研究性单克隆抗体。它的开发计划仍在继续，研究了多种肿瘤类型的免疫疗法。

关于Tafinlar + Mekinist 

靶向治疗的结合Tafinlar + Mekinist BRAF的全球领导者/ MEK-inhibition,批准用于治疗不可切除的患者或转移性黑色素瘤BRAF-mutated由美国食品和药物管理局(FDA)和欧盟委员会基于关键第三阶段COMBI-d和COMBI-v试验的数据。

与Tafinlar单药治疗相比，在COMBI-d中，Tafinlar + Mekinist的总体生存期（OS）有统计学意义（中位数为25.1个月vs 18.7个月；危险比[HR] 0.71 [95％置信区间（CI），0.55-0.92] ，p ＝ 0.01）。在接受联合疗法的211名患者中，无进展生存期（PFS）为9.3个月，而在接受单一疗法的212名患者中为8.8个月（HR 0.75 [95％CI，0.57-0.99]，p = 0.035）。

在COMBI-v中，Tafinlar + Mekinist与维拉非尼单药治疗相比，具有统计学上显著的OS获益（中位数未达17.2个月； HR 0.69 [95％CI，0.53-0.89]，p = 0.005）。在接受Tafinlar + Mekinist联合治疗的352例患者中，PFS中位数为11.4个月，而在接受vemurafenib单药治疗的352例患者中，中位PFS为7.3个月（HR 0.56 [95％CI，0.46-0.69]，p <0.001）。

Tafinlar + Mekinist适应症和重要安全信息

Tafinlar和Mekinist是处方药，可以组合使用来治疗患有一种称为黑素瘤的皮肤癌患者：

• 已经扩散到身体的其他部位（转移）或无法通过手术切除（无法切除），并且
• 具有某种类型的异常“ BRAF”（V600E或V600K突变阳性）基因

Tafinlar和Mekinist是处方药，可以组合使用，以帮助防止具有某些类型的异常“ BRAF ”基因的黑色素瘤在通过手术切除后复发。

Tafinlar和Mekinist是处方药，可以组合使用来治疗一种称为非小细胞肺癌（NSCLC）的肺癌，这种肺癌已经扩散到身体的其他部位（转移性NSCLC），并且具有某种类型的“ BRAF V600E”基因异常。

Tafinlar和Mekinist是处方药，可以组合使用来治疗一种称为变性性甲状腺癌（ATC）的甲状腺癌：

• 那已经扩散到身体的其他部位，您没有令人满意的治疗选择，并且
• 带有某种类型的异常“ BRAF”基因

Tafinlar结合Mekinist不应用于治疗野生型BRAF黑色素瘤患者。Mekinist不应用于治疗已接受BRAF抑制剂治疗其黑色素瘤且无效或不再起作用的人。

您的医疗保健提供者将进行测试，以确保Tafinlar和Mekinist结合在一起，适合您。

Tafinlar和Mekinist在儿童中是否安全有效尚不明确。

Tafinlar和Mekinist的组合可能会导致严重的副作用，例如罹患新癌症的风险，包括皮肤癌和非皮肤癌。建议患者有任何皮肤变化，包括出血，不愈合的新疣，皮肤疮或肿块，或痣的大小或颜色改变，应立即与医疗保健提供者联系。

当Tafinlar与Mekinist组合使用时，会引起严重的出血问题，尤其是在大脑或胃部，可能导致死亡。如果患者有任何出血迹象，包括头痛，头晕或感到虚弱，咳血或血凝块，呕吐血或呕吐物看起来像“咖啡渣”，则应建议患者立即致电其医疗保健提供者并获得医疗帮助”，或看起来像焦油的红色或黑色凳子。

Mekinist单独或与Tafinlar结合使用时，可能引起肠道发炎或胃或肠道的眼泪，从而导致死亡。如果有以下任何症状，患者应立即向医疗服务提供者报告：出血，腹泻（大便稀疏）或排便次数比平常多，胃区域（腹部）疼痛或压痛，发烧或恶心。

Tafinlar与Mekinist结合可导致手臂或腿部血液凝结，并可能传播到肺部并导致死亡。如果患者有以下症状，应建议患者立即寻求医疗帮助：胸痛，呼吸急促或呼吸困难，双腿疼痛（有无肿胀），手臂或双腿肿胀，或手臂凉爽或苍白或腿。

Tafinlar和Mekinist的组合会导致心脏问题，包括心力衰竭。在治疗之前和治疗期间，应检查患者的心脏功能。如果患者有以下任何心脏病症状和体征，应建议患者立即致电其医疗服务提供者：感觉自己的心脏跳动或跳动，呼吸急促，脚踝和脚肿胀或头晕目眩。

Tafinlar与Mekinist结合可导致严重的眼部疾病，从而导致失明。如果出现以下情况，应建议患者立即致电其医疗服务提供者：视力模糊，视力丧失或其他视力变化，看到色点，光晕（看到物体周围轮廓模糊），眼痛，肿胀或发红。

Tafinlar与Mekinist结合可导致肺部或呼吸问题。应建议患者告知其医护人员是否有新的或恶化的肺部症状或呼吸困难，包括呼吸急促或咳嗽。

Tafinlar与Mekinist联合治疗期间发烧很常见，但也可能很严重。在某些情况下，发烧可能会导致发冷或发抖，过多的水分流失（脱水），血压低，头晕或肾脏问题。如果发烧，应建议患者立即致电其医疗保健提供者。

皮疹和其他皮肤反应是Tafinlar与Mekinist结合的常见副作用。在某些情况下，这些皮疹和其他皮肤反应可能很严重，可能需要在医院进行治疗或导致死亡。如果出现以下任何症状，应建议患者致电其医疗保健提供者：水泡或皮肤脱皮，口腔溃疡，嘴唇或嘴或眼周围的水泡，高烧或流感样症状和/或淋巴结肿大。

在Tafinlar与Mekinist联合治疗期间，某些人可能会出现高血糖或恶化糖尿病。对于糖尿病患者，其医疗保健提供者应在治疗期间密切检查其血糖水平。他们的糖尿病药物可能需要更换。应建议患者告诉他们的医疗保健提供者，如果他们口渴增加，小便次数多于正常情况或尿量增加。
Tafinlar可能会导致6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症患者的健康红细胞分解得太早。这可能导致一种称为溶血性贫血的贫血，其中人体没有足够的健康红细胞。应该建议患者告诉他们的医护人员黄色皮肤（黄疸），虚弱或头晕或呼吸急促。

Tafinlar与Mekinist结合可导致新的或恶化的高血压（高血压）。治疗期间应检查患者的血压。应该建议患者告诉他们的医疗保健提供者，如果他们出现高血压，血压恶化或严重头痛，头昏眼花，视力模糊或头晕。

男性（包括进行输精管结扎术的男性）应在使用Tafinlar和Mekinist治疗期间的性交过程中以及最后一次使用Tafinlar和Mekinist的治疗后至少4个月内使用安全套。对于有生殖能力的女性，Tafinlar和Mekinist结合使用可能会伤害未出生的婴儿。在Tafinlar和Mekinist联合治疗期间以及停止Tafinlar和Mekinist治疗后的4个月内，应使用有效的节育（避孕）方法。转移性黑色素瘤患者最常见的副作用是：发热，恶心，皮疹，畏寒，腹泻，头痛，呕吐，高血压，关节痛，周围水肿和咳嗽。接受该组合作为辅助治疗的III期黑色素瘤患者最常见的副作用是：发热，疲劳，恶心，头痛，皮疹，发冷，腹泻，呕吐，关节痛和肌痛。NSCLC患者最常见的副作用是：发热，疲劳，恶心，呕吐，腹泻，皮肤干燥，食欲下降，水肿，皮疹，发冷，出血，咳嗽和呼吸困难。

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