乳腺癌脑转移（BM）患者预后较差，是临床面临的一大治疗挑战，针对HER2阳性乳腺癌合并BM的治疗模式不断在探索中。其中，赫赛莱Kadcyla(T-DM1)作为国内外首个获批用于HER2阳性乳腺癌的抗体药物偶联物（ADC），一系列临床研究均证实赫赛莱Kadcyla(T-DM1)针对HER2阳性乳腺癌BM患者获益显著，有望成为HER2阳性乳腺癌BM患者的全新治疗选择。

乳腺癌是引起颅内转移病灶的第二大肿瘤，HER2阳性乳腺癌合并BM的发生率较高，并且随着病程发展，HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）合并BM概率也呈现持续升高的趋势，如果患者病程足够长，最终约50%的患者会发生乳腺癌BM。

鉴于乳腺癌容易发生全身性进展，乳腺癌BM患者在局部治疗的同时更应重视全身疾病的控制。而既往全身治疗的疗效可能受到药物无法穿透血脑屏障、药物外排泵排除药物，以及产生获得性耐药等因素的限制。因此，患者一旦发生BM，病情发展迅速，且疗效不佳，总体预后较差。

恩美曲妥珠单抗Kadcyla(赫赛莱)

近年来，越来越多研究数据表明，抗HER2靶向治疗在继发于HER2阳性MBC的CNS转移患者中具有潜在作用。在几项前瞻性试验中，拉帕替尼单药或与卡培他滨联合，在HER2阳性CNS转移患者中表现出一定的活性。吡咯替尼可以推迟MBC患者出现BM的时间和延长BM患者的生存时间。此外，对于HER2阳性晚期乳腺癌BM患者，HER2CLMB研究表明，Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可以显著延长BM患者的中位无进展生存时间（mPFS，9.9个月 vs. 4.2个月）和中位总生存时间（mOS，18.1个月 vs. 12.0个月）。

总体而言，在HER2阳性乳腺癌BM研究中，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物取得了一系列进展。但整体生存获益仍有待提升，且受到药物可及性的影响，患者的治疗需求很大程度上仍未得到满足，临床亟需探索更好的治疗策略。

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值得关注的是，抗HER2治疗的重磅级“主力军”ADC药物—赫赛莱Kadcyla(T-DM1)在乳腺癌BM中获得了突破性进展。在其关键Ⅲ期EMILIA研究的探索性分析中，赫赛莱Kadcyla(T-DM1)组和拉帕替尼+卡培他滨组分别纳入了45例和50例基线时合并BM的患者，在BM亚组中，赫赛莱Kadcyla(T-DM1)的mOS长达26.8个月，相比拉帕替尼+卡培他滨组的12.9个月，显著延长一倍多（HR=0.382；95% CI 0.18-0.80；P=0.0081），降低死亡风险达61.8%。此外，在安全性方面，没有观察到新的不良事件。

不仅如此，赫赛莱Kadcyla(T-DM1)的另一项大型Ⅲ期KAMILLA研究的探索性分析中，赫赛莱Kadcyla(T-DM1)针对HER2阳性BM患者也具有亮眼表现。KAMILLA是一项正在进行的国际、单臂、开放标签、IIIb期研究，旨在评估赫赛莱Kadcyla(T-DM1)在既往接受HER2靶向治疗和化疗的HER2阳性局部晚期/转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。纳入的2002例患者中，398例基线合并BM。其中，在126例可测量病灶的BM患者中，3例获得完全缓解（CR），24例获得部分缓解（PR），最佳总缓解率（BOR）为21.4%，27例患者为疾病稳定（SD），且持续时间≥6个月。临床获益率（CBR）高达42.9%。且42.9%（54/126）的患者脑部靶病灶最大直径之和减少≥30%。

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经赫赛莱Kadcyla(T-DM1)治疗的398例BM患者中，其mPFS为5.5个月，mOS长达18.9个月。不良事件在BM和非BM亚组中相似。作为迄今为止在前瞻性临床试验中纳入HER2阳性晚期乳腺癌且接受赫赛莱Kadcyla(T-DM1)治疗BM患者的最大队列报告，该研究再次验证了赫赛莱Kadcyla(T-DM1)在BM亚组人群中良好的疗效和安全性。

此外，一项研究同样评估了赫赛莱Kadcyla(T-DM1)针对BM患者的临床活性。该研究纳入了87例HER2阳性乳腺癌BM成年女性患者，并将其临床结局与216例无CNS受累患者进行比较。结果表明，BM组53例患者(60.9%)对赫赛莱Kadcyla(T-DM1)治疗有反应，其中，2例患者报告CR (3.8%)，11例患者获得PR（20.7%），客观缓解率（ORR）为24.5%，16例患者为SD (30.1%)。在颅外疾病中，BM组和非BM组分别有77例和191例患者可评估缓解。BM组ORR为35.1%，非BM组为38.3%；两组疾病控制率（DCR）分别为53.3%和66.6%。中位随访16个月，BM组mPFS为7个月，非BM组为8个月。两组的mOS分别为14个月和32个月。该研究数据同样证实了赫赛莱Kadcyla(T-DM1)在乳腺癌BM患者中的显著活性。

赫赛莱Kadcyla(T-DM1)保留曲妥珠单抗作用，穿透受损血脑屏障，发挥强效抗肿瘤效应。

最近在HER2阳性MBC患者中使用89Zr曲妥珠单抗进行的正电子发射断层扫描成像研究表明，曲妥珠单抗可进入脑病灶，发挥治疗效应。

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回顾性研究显示，HER2阳性BM患者在脑放疗的基础上持续抗 HER2治疗可以有效改善患者的1年生存率。HER2阳性MBC治疗过程中发生BM后，患者仍能从持续的曲妥珠单抗治疗中获得生存获益。且有研究显示，曲妥珠单抗与拉帕替尼在预防脑转移中的作用差异无统计学意义，但曲妥珠单抗能够带来更多的生存获益。这些研究共同提示，全脑放疗和脑转移瘤对血脑屏障的病理影响，可能会增加曲妥珠单抗的通透性，从而发挥抗HER2治疗作用。

赫赛莱Kadcyla(T-DM1)由曲妥珠单抗通过硫醚连接子与强效抗微管药物DM1偶联而成，不仅保留了曲妥珠单抗作用，能靶向HER2消灭肿瘤细胞，还能释放细胞毒性载荷，强效抗微管蛋白聚合，抑制肿瘤细胞分裂，双重抗肿瘤效应相比单独的曲妥珠单抗更加高效。

支持性的临床前数据表明，尽管赫赛莱Kadcyla(T-DM1)与曲妥珠单抗的药物组织分布相似，但在HER2阳性MBC合并BM小鼠模型中，赫赛莱Kadcyla(T-DM1)相比曲妥珠单抗，通过诱导细胞凋亡和阻碍有丝分裂延迟脑转移灶生长的能力显著更强。该研究还提示，得益于DM1组分的额外细胞毒性，赫赛莱Kadcyla(T-DM1)可以克服HER2阳性乳腺癌脑病变对曲妥珠单抗治疗的耐药性。以上为赫赛莱Kadcyla(T-DM1)针对HER2阳性乳腺癌BM患者在临床研究中的卓越表现提供了合理的解释。

在HER2阳性乳腺癌合并脑转移治疗模式的探索过程中，赫赛莱Kadcyla(T-DM1)作为国内外首个获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的ADC药物，基于独特的作用机制，针对BM患者同样表现优异，为HER2阳性乳腺癌BM患者提供了新的治疗选择。

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