Sunlenca 加两种抗体显示出每年两次治疗的前景

接受注射来那卡韦加两种广泛中和抗体的人中有 90% 的人能够维持六个月的病毒抑制Sunlenca（lenacapavir）是一种新的可注射抗逆转录病毒药物，每六个月服用一次，有可能与两种广泛中和抗体（bnAbs）配对，构建一个完整的每年两次的治疗方案，根据在大会上发表的一项早期研究第 30 届逆转录病毒和机会性感染会议 (CROI) 在西雅图举行。

在一项小型 Ib 期研究中，21 名病毒载量无法检测到的参与者停止了现有的抗逆转录病毒药物，并接受 Sunlenca 注射和抗体输注，这些抗体被称为特罗帕维单抗 (teropavimab) 和 zinlirvimab。六个月后，90% 的人仍维持病毒抑制。这些发现“表明我们可以提供长效的[病毒]抑制，但还有很多工作要做，”北卡罗来纳大学教堂山分校的演讲者约瑟夫·埃伦医学博士说。Sunlenca（以前称为 GS-6207）来自吉利德科学公司，是一种 HIV 衣壳抑制剂，可破坏病毒遗传物质和必需酶周围的锥形外壳。因为它的作用与现有的抗逆转录病毒药物不同，所以它对已经对其他药物产生耐药性的艾滋病毒仍然具有活性，而且其半衰期长意味着它每年只需服用两次。

美国食品和药物管理局于 12 月批准了 Sunlenca，但仅适用于具有丰富治疗经验的多重耐药艾滋病毒患者，这些患者无法按照目前的治疗方案维持病毒抑制。然而，研究表明它对于一线治疗也很有效。II/III 期 CAPELLA 试验 ( NCT04150068 ) 对 72 名具有丰富治疗经验和高度耐药性 HIV 的患者进行了每年两次的 Sunlenca 注射以及优化的背景方案的评估。在去年的 CROI 上，研究人员报告了该研究随机队列的结果，显示 83% 的人在 52 周时病毒载量无法检测到，对于那些在其背景治疗方案中使用两种或多种活性药物的人来说，这一比例上升至 94%。在 II 期 CALIBRATE 试验 ( NCT04143594 ) 中，183 名先前未经治疗的人被随机分配接受每日 Sunlenca 药丸或每年两次 Sunlenca 注射联合每日口服抗逆转录病毒药物，或标准口服方案 (Biktarvy)。据 CROI 2022 和最近一期《柳叶刀 HIV》报道，接受 Sunlenca 注射剂加替诺福韦艾拉酚胺或比克替拉韦注射的患者在 54 周时病毒载量无法检测到。

Sunlenca加广泛中和抗体
这两项研究表明Sunlenca有潜力作为长效治疗方案的组成部分，但迄今为止还没有其他药物可以如此长的间隔给药，因此仍然必须与每日药片一起服用。批准的持续时间最长的治疗方案是 ViiV Healthcare 的Cabenuva（注射用 cabotegravir 和利匹韦林），每月或每隔一个月给药一次。一个潜在的合作伙伴可能是 islatravir，默克公司的实验性核苷逆转录酶易位抑制剂。由于无法解释的 islatravir 副作用，Sunlenca 加 islatravir 的临床试验于 2021 年 12 月被搁置，但两家公司最近宣布，将使用较低 islatravir 剂量恢复该研究。

将 Sunlenca 与长效广泛中和抗体相结合可能是另一条前进之路。这些专门的抗体源自对艾滋病毒具有强烈自然免疫反应的人，它们与病毒的某些部分结合，这些部分在病毒进化过程中不会发生太大变化。早期研究表明，bnAb 可能具有HIV 暴露前预防 (PrEP)和长期缓解的潜力。然而，随着病毒突变，它们很容易产生耐药性，因此它们在联合治疗中可能效果最好。Eron 和同事评估了 Sunlenca 加上每六个月施用两次 bnAb 的治疗方案。Teropavimab (GS-5423) 衍生自一种名为 3BNC117 的 bnAb，该抗体靶向 HIV 刺突上的 CD4 结合位点，病毒利用该刺突进入细胞。Zinlirvimab (GS-2872) 源自一种名为 10-1074 的 bnAb，它与 HIV 的 gp120 蛋白的 V3 环结合。两种 bnAb 均经过修饰，以延长其半衰期并减少给药频率。Eron 作为背景指出，超过一半的 B 型 HIV（美国和欧洲的主要类型）对这两种抗体高度敏感，并且超过 90% 在可行剂量下对其中一种抗体高度敏感。

本临床试验（NCT04811040）招募了接受抗逆转录病毒治疗至少 18 个月且病毒载量无法检测到的患者。参与者接受了测试，以确保他们的艾滋病毒对这两种抗体敏感。在最初筛查的 124 人中，有 55 人符合易感性标准。其中，34 名患者因Sunlenca 临床暂停（由于原始玻璃瓶存在问题）或其他原因而未入组。其余 21 人中，除 3 人外均为男性，大多数是白人，三分之一是拉丁裔。他们的中位年龄为 44 岁，被诊断出感染艾滋病毒的中位时间为 8.2 年，接受治疗的中位时间为 2.6 年。目前，所有人的 CD4 计数都在 500 以上，中位数约为 900，而且他们的 CD4 计数从未低于 350。在研究的第一天，在停止现有的抗逆转录病毒药物后，每个人都接受了负荷剂量的口服 Sunlenca（第二天重复）、两次皮下注射 Sunlenca 和静脉输注特罗帕维玛（teropavimab）（30 毫克/公斤）。此外，他们被随机分配接受 10 mg/kg 或 30 mg/kg 的 zinlirvimab。每组10人接受完整治疗方案并纳入疗效分析。该研究最初设计持续 52 周，届时参与者将重新开始之前的抗逆转录病毒治疗方案。然而，Eron 解释说，当 Sunlenca 由于临床搁置而无法使用时，研究在仅服用一剂后就在 26 周时停止了。

Sunlenca、teropavimab 和 zinlirvimab（使用任一剂量）在 26 周内均保持远高于治疗水平。此时，两组中 90% 的参与者都保持了无法检测到的病毒载量。一名接受较高剂量 zinlirvimab 的患者决定更喜欢服用药物，并退出了研究。低剂量组中的一名患者经历了病毒反弹，恢复了基线治疗方案并再次实现了病毒抑制。两组的 CD4 计数保持稳定。治疗是安全的并且通常耐受性良好。Eron 报告称，没有出现严重的不良事件或有临床意义的实验室异常，也没有人因不良事件而退出。最常见的副作用是注射部位反应，例如疼痛、发红、肿胀或结节。大多数反应为轻度至中度，但有一人出现蜂窝组织炎，一人出现严重发红。
研究人员总结道：“这项研究表明，bNAb 特罗帕维单抗和 zinlirvimab 与 lenacapavi 的组合可以对选定的 HIV 感染者维持六个月的病毒抑制作用。”II 期临床试验 ( NCT05729568 ) 将于今年启动，以测试当该方案每六个月施用一次且持续时间较长时是否可以维持病毒抑制。在评论过去四十年艾滋病治疗的进展时，Eron 告诉记者：“我们已经从要求患者每四个小时起床服用齐多夫定 [AZT]，到每天 15 至 20 片的联合治疗，到现在有机会每六个月进行一次治疗。”“新型长效艾滋病毒治疗方案将推动护理领域的新篇章，并可能有助于满足艾滋病毒感染者的治疗需求和偏好，”他在吉利德新闻稿中补充道。

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