索托拉西布Sotorasib(Lumykras,Lumakras)对KRAS p.G12C突变晚期胰腺癌的影响

根据最近的一项研究，对于KRAS p.G12C突变的晚期胰腺癌患者，在之前接受过治疗的情况下，索托拉西布Sotorasib(Lumykras,Lumakras)能够帮助控制胰腺癌的发展，并且其可管理的副作用。胰腺癌在所有癌症中约占3％，在妇女中排名第八，在男性中排名第十，据癌症网络数据显示。此外，它仍然是最致命的癌症之一，占所有癌症死亡的7％，这一比例自20世纪90年代末以来每年增长0.2％。仅在2020年，就有近50万例新的癌症病例（n=495,773），夺去了几乎相等数量的生命（n=466,003）（N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2208470）。

改进现有治疗方案的需求

传统的胰腺癌治疗方案通常包括手术和（或）化疗，包括氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂等抗癌药物，通常被称为FOLFIRINOX。尽管通常具有攻击性，但这些治疗方案在最好的情况下只提供了微弱的生存和生活质量改善。此外，这些疗法的毒性副作用往往难以忍受，这受到各种因素的影响，如年龄、身体状态和与疾病相关的虚弱。

因此，这些治疗选择的毒性副作用引发了寻求其他治疗方法的探索，这些治疗方法提供了类似或更大的好处，而没有令人不快的副作用。为此，已经批准用于胰腺癌的其他治疗方法包括以下几种：

• 奥拉帕尼，一种聚合酶PARP抑制剂，适用于携带遗传性BRCA突变的转移性胰腺导管腺癌的维持治疗；
• 无法切除或转移性、微卫星不稳定性高或缺陷的DNA不匹配修复不良固体肿瘤的帕博利珠单抗；以及
• 针对携带NTRK基因融合的固体肿瘤的肌动蛋白受体激酶抑制剂拉洛曲尼和恩曲曲尼。

然而，最常见的胰腺癌类型是具有Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）突变的胰腺导管癌。事实上，KRAS是在RAS基因家族中在胰腺癌中最常见的突变的同型之一。此外，大约90％的胰腺导管癌病例都具有这种恶性突变。然而，KRAS p.G12C或第12密码子的甘氨酸到半胱氨酸的替代发生在约1-2％的患者群体中。

索托拉西布Sotorasib(Lumykras,Lumakras)的作用机制

索托拉西布Sotorasib是一种小分子，能够特异性和不可逆地抑制KRAS G12C。最近，这种药物获得了FDA针对KRAS p.G12C突变的非小细胞肺癌患者在至少接受了一种系统性治疗后的加速批准。这项研究探讨了CodeBreaK 100试验的一期/二期部分，重点关注了那些在之前接受过大量治疗的KRAS p.G12C突变的胰腺癌患者的反应。

研究细节

该研究的研究人员设计了一项国际多中心、开放标签的一期/二期试验，旨在评估索托拉西布Sotorasib作为KRAS p.G12C突变胰腺癌患者的单药疗效和安全性。在一期中，评估药物的安全性和副作用是主要目标。与此同时，二期的重点是确定建议剂量，研究人员定义为每日960毫克。两个阶段的患者接受索托拉西布Sotorasib治疗，直到他们的癌症进展、不可接受的副作用出现或撤回同意。

研究的研究人员评估了以下有效性终点：客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）、无进展生存和总生存。在两个阶段中，独立的盲法中央审查员根据固体肿瘤反应评估标准1.1版（RECIST 1.1）检查了肿瘤反应。

患者反应

盲法独立中央审查评估了受试者的反应以确定疗效。没有患者经历完全缓解。与此同时，在试验中，有8名受试者（21％；95％ CI：10-37）实现了明确的部分缓解。实现部分缓解的中位时间为1.5个月（1.3-5.6）。反应持续时间为5.7个月（95％ CI：1.6-无法评估）。研究人员在约6周时首次对6位受试者进行了部分缓解评估，发现他们中的5位（62％）存在部分缓解。截止日期时，8名获得部分缓解的患者中有2名继续接受治疗，持续时间约为10个月。研究人员观察到79％的患者（n=30）出现了肿瘤收缩。此外，根据独立的盲法中央审查，中位无进展生存为4.0个月（95％ CI：2.8-5.6）。

就安全性而言，研究作者指出，索托拉西布Sotorasib在一期（12名患者）和二期（26名患者）队列中观察到与其相似的副作用配置文件。所有患者（100％）都经历了某种副作用。最常见的副作用是腹痛（n=14，37％）、腹泻和恶心（n=9，24％），呕吐和发热（n=8，21％）。超过半数的试验参与者经历了至少三级或更高级别的副作用（n=24，63％）。

在所有等级中，研究人员认为有16名患者（42％）的副作用与治疗有关。有6名患者（16％）经历了三级副作用，最常见的是腹泻和疲劳（n=2，5％）。未报告任何四级/五级与治疗相关的事件，而3名患者（8％）报告了与治疗相关的严重不良事件。此外，研究人员认为14例死亡病例（37％）中没有一个与治疗相关。

结论

总的来说，研究作者对这项试验在为晚期胰腺癌的二线治疗提供批准方案方面的潜在益处表示乐观。此外，尽管本试验中的患者反应与POLO试验中观察到的反应相似，但需要注意的是POLO研究在试验设计上存在不同。

与本试验不同，POLO试验是一个随机的、安慰剂对照的三期试验，其资格仅限于在首线铂类治疗后未经过4个月的疾病进展的患者。这种差异需要额外强调，因为这种反应（或缺乏反应）会增加患者对PARP抑制剂的反应的可能性。

另一方面，目前试验中近80％的患者曾接受过至少两种抗癌疗法。专门研究索托拉西布Sotorasib与其他抗癌疗法同时使用的安全性和疗效的附加研究正在进行中。

总的来说，索托拉西布Sotorasib为KRAS p.G12C突变的晚期胰腺癌患者提供了一种新的治疗选择，带来了令人鼓舞的初步疗效。虽然这仍然是初步研究，但这一领域的不断进展为胰腺癌患者带来了新的曙光。然而，更多的研究和进一步的临床实验将有助于更全面地评估索托拉西布Sotorasib的潜在效益，以及它在晚期胰腺癌治疗中的地位。希望这些创新将为胰腺癌患者提供更多治疗选择，改善他们的生活质量。

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