Sonidegib，一种治疗局部晚期基底细胞癌的 Hedgehog 信号通路抑制剂
Sonidegib（Odomzo，Sun Pharma）是一种刺猬信号通路抑制剂，适用于治疗手术或放射治疗后复发的局部晚期基底细胞癌（laBCC）成人，或不适合手术或放射治疗的患者。高达 95% 的 BCC 病例中存在刺猬信号通路突变。虽然大多数 BCC 对局部治疗、手术和/或放射治疗有反应，但 laBCC 仍然难以治疗：药物选择有限，对临床医生来说是一个持续的挑战。索尼吉布于 2015 年获得 FDA 批准，是治疗该患者群体的新选择。
作用机制
Sonidegib 结合并抑制一种称为Smoothened 的跨膜蛋白，破坏刺猬通路信号转导并产生抗肿瘤活性。
剂量
在对有生育潜力的女性开始使用索尼吉布之前，临床医生必须验证她的妊娠状况。由于其抗增殖作用，索尼吉布对动物具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。索尼吉布的推荐剂量为每日一次，空腹口服 200 毫克。临床医生应建议患者至少在餐前 1 小时或餐后 2 小时服用该药物。患者可以服用索尼吉布直至疾病进展或出现不可接受的毒性。存在以下情况的患者应永久停用 Sonidegib：
- 血清肌酸激酶 (CK) 升高超过正常上限 (ULN) 2.5 倍，且肾功能恶化。
- 血清 CK 升高超过 ULN 的 10 倍。
- 复发性血清CK升高超过ULN的5倍。
- 反复出现严重或无法忍受的肌肉骨骼不良反应。
Sonidegib 的处方信息为在 CK 和肌肉骨骼不良反应中存在其他异常的情况下中断治疗提供了额外的指导。
FDA 批准
随机、双盲、多队列 2 期 BOLT 研究的数据在令人鼓舞的 1 期结果后导致 Sonidegib 获得批准。试验开始时没有可用的活性对照药物。相反，研究中的患者接受了 200 毫克或 800 毫克的索尼吉布治疗，并通过随机分配。共有 230 名患者参加了 BOLT。该研究结果表明，200 mg 组的 laBCC 患者的客观缓解率 (ORR) 为 58%，800 mg 组的客观缓解率为 44%。研究作者使用 mRECIST 标准来评估 ORR（表 1和表2）。
尽管 BOLT 中研究的两种剂量均显示出疗效，但与较高剂量 800 mg 相比，200 mg 索尼吉布提供了更有利的不良反应 (AE) 情况，AE 发生频率较低。导致停止治疗的最常见 AE 是肌肉痉挛、味觉障碍、体重减轻和恶心。
禁忌症、警告和注意事项
孕妇服用索尼吉布可能会导致胚胎-胎儿死亡或严重的出生缺陷。女性应在治疗期间以及最后一次服药后至少 20 个月内采取有效的避孕措施。有女性伴侣的男性即使在输精管结扎术后、治疗期间以及最后一次服用索尼德吉后至少 8 个月内也应使用避孕套。索尼吉布可能引起肌肉骨骼 AE，伴或不伴血清 CK 升高。临床医生应在治疗开始前、治疗期间定期以及根据临床指示（即，如果报告肌肉症状）获取基线血清 CK 和肌酐水平。可能需要暂时中断剂量或永久停药。请参阅处方信息以获得进一步指导。服用索尼吉布的患者应避免与强效和中度 CYP3A 抑制剂和诱导剂同时服用。
不良事件
BOLT 试验中最常见的 AE 如表 3 所示。
特殊人群
临床医生应避免在孕妇中使用索尼吉布，并向 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. 报告新怀孕情况。女性在服用 Sonidegib 期间以及停药后至少 20 个月内不应进行母乳喂养。尚无儿童使用索尼吉布的安全性或有效性试验。一些接触索尼吉布的儿科患者出现了骨骺疾病。建议患者将索尼吉布放在儿童接触不到的地方。
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