Targeted OncologyTM:哪些药物已被批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)和EGFR外显子20插入突变患者的二线治疗?

Burns：目前有2种药物在二线治疗中获得批准。我们有Exkivity(mobocertinib)，它是一种酪氨酸激酶抑制剂[TKI]，其结构与其他TKI相似，但脚较短，适合激酶结构域。它似乎在其他一些不起作用的地方起作用。所以这是传统的TKI.1

另一种药物埃万妥单抗Rybrevant(Amivantamab)非常独特。它是一种双特异性抗体。单臂靶向EGFR；另一个手臂目标达到了。这可能是一个好主意有几个原因。一，MET似乎是一种共同的抵制机制。此外，EGFR-MET途径已被[显示具有串扰]，所以这种[药物]允许您结合两者，导致受体被内化，并且如果受体不在膜中，则不能信号。此外，可能存在一些免疫效应，主要是自然杀伤细胞和巨噬细胞.1我们很高兴有两种非常不同的，可能不重叠的疗法。

哪个试验研究了Exkivity(mobocertinib)在这种情况下的使用?

Exkivity(mobocertinib)最初获得批准[基于]EXCLAIM试验[NCT02716116]的数据。最初的剂量增加是为了找到一个安全剂量，然后在一些队列中扩大。我关注的是支持其在EGFR外显子20插入阳性NSCLC患者中获得批准的数据，这些患者之前曾接受过铂治疗

患者特征如你所料，女性占主导地位(66%)，亚洲患者(60%)多于黑人或白人。几乎所有患者都患有腺癌(98%)，大多数患者从未吸烟(71%)，但约三分之一的患者曾吸烟。我想指出的是这些病人都接受过大量的预处理;绝大多数患者有2、3条或更多的治疗路线。所有患者都有铂双联[43%]接受了免疫治疗[IO]。如果你把它分解一下，在IO单一疗法和化疗加IO之间是平分秋色的。部分患者接受了EGFR TKIs治疗(25%)，本研究中有脑转移患者。

EXCLAIM试验的疗效如何?

中央复查的客观有效率为28% [95% CI, 20%-37%]，研究者的客观有效率为35%。所以这是一个不错的反应率，比我们过去看到的都要高。最令人印象深刻的是反应持续时间[DOR]为17.5个月。受访者似乎有持久的缓解，中位总生存期[OS]为24个月。

我们在2022年的欧洲医学肿瘤学会大会上更新了这些数据[结果与早期数据一致]。大多数患者有部分反应，耐受性似乎是最显著的事情

在接受EGFR TKIs的患者中，[包括]研究药物poziotinib和osimertinib [Tagrisso]，都至少有一些反应

该药类似于典型的EGFR TKI，因此，不出意外，主要不良事件[AE]是腹泻。任何级别腹泻的患者占91%，3级腹泻的患者占21%。皮疹、甲沟炎、皮肤干燥、恶心也有发生，但最常见的不良反应是腹泻。与所有TKIs一样，存在肺炎、心肌病和QT延长的风险

有哪些数据支持使用另一种已获批准的二线药物，即双特异性抗体埃万妥单抗Rybrevant(Amivantamab) ?

[这些数据来自]CHRYSALIS研究[NCT02609776]，该研究也有多个分支，并且剂量先增加后扩大。这些患者必须有先前的治疗方案和良好的表现状态，并且允许先前治疗的脑转移，类似于Exkivity(mobocertinib)的EXCLAIM试验。我们将重点研究D队列，该队列在EGFR外显子患者中产生了令人兴奋的数据[20个插入]

[本研究患者群体的基线特征]与Exkivity(mobocertinib)的EXCLAIM试验的基线特征有些相似。女性患者多于男性患者(约60%为女性)，亚洲患者多于白人或黑人患者(约50%至60%为亚洲患者)，大多数患者从不吸烟，但在疗效人群中，近一半患者为吸烟者。

在[有效人群]中，从最初诊断开始的中位时间为17个月，大多数患者(95%)患有腺癌，尽管一些患者患有鳞状细胞癌。[在有效人群中]既往治疗线的中位数为2。46%的患者接受了IO，所有患者都接受了化疗，25%的患者接受了EGFR TKI。

CHRYSALIS试验的患者对治疗的反应如何?

中央评审结果显示，总体缓解率为40% [95% CI, 29%-51%]，高于[研究者报告值36%]。关于外显子20插入的位置，在螺旋区、窄环和远环都有响应。中位DOR为11.1个月，中位PFS为8.3个月。未成熟的中位OS为22.8个月，与[EXCLAIM试验中报道的结果]相当

同样，这些是针对EGFR的药物，就像使用Exkivity(mobocertinib)一样，使用这些药物可以观察到皮疹，甲沟炎很常见。埃万妥单抗Rybrevant(Amivantamab)的独特之处在于2 / 3的患者会发生输注反应我有6到7个病人在服用埃万妥单抗Rybrevant(Amivantamab)，每个人都有输液反应。所以我告诉我的病人:“这是一种很好的药物，但在第一个周期，你会有输注反应。当你这样做的时候，这就是我们要做的治疗方法。”

它不会危及生命，但会非常可怕，所以我认为对病人来说，不为输液反应做好准备是不公平的，因为他们会有一些东西。大多数不良事件相对较轻，但会对患者造成困扰，所以我认为提醒患者，设定他们的期望，是有帮助的，因为这只是第一次剂量。

大多数3级ae为输注反应。停药率约为7%，剂量减少率约为10%，剂量中断率约为34%。

在实际考虑方面，Exkivity(mobocertinib)和埃万妥单抗Rybrevant(Amivantamab)如何比较?

埃万妥单抗Rybrevant(Amivantamab)是一种静脉输液;Exkivity(mobocertinib)是一种药片。这是第一周的关键。在前4周，每周给一次埃万妥单抗Rybrevant(Amivantamab)，但第一次剂量分为2次(第1天和第2天)，这是因为输液反应。在第一天之前积极地给这些病人预用药是非常重要的。

有很多重叠的AE，也有一些独特的，比如你看到的埃万妥单抗Rybrevant(Amivantamab)的输注反应。你会看到水肿(使用埃万妥单抗Rybrevant(Amivantamab))。这两种药物都能引起低水平的间质性肺病和肺炎。也有一些关于[埃万妥单抗Rybrevant(Amivantamab)]眼部毒性的报道。

参考文献

1. Friedlaender A, Subbiah V, Russo A, et al. EGFR and HER2 exon 20 insertions in solid tumours: from biology to treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(1):51-69. doi:10.1038/s41571-021-00558-1

2. Zhou C, Ramalingam SS, Kim TM, et al. Treatment outcomes and safety of mobocertinib in platinum-pretreated patients with EGFR exon 20 insertion-positive metastatic non-small cell lung cancer: a phase 1/2 open-label nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7(12):e214761. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4761

3. Ramalingam, S. Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins) + metastatic NSCLC (mNSCLC): updated results from platinum-pretreated patients. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S448-S554. doi:10.1016/annonc/annonc1064

4. Spira A, Ramalingam S, Neal J, et al. Mobocertinib in EGFR exon 20 insertion–positive metastatic NSCLC patients with disease control on prior EGFR TKI therapy. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2021 World Conference on Lung Cancer; September 8-14, 2021; Virtual. Abstract OA15.01.

5. Exkivity. Prescribing information. Takeda Pharmaceuticals America; 2021. Accessed February 3, 2023. https://bit.ly/3I3DqSn

6. Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR exon 20 insertion-mutated non-small-cell lung cancer progressing on platinum chemotherapy: initial results from the CHRYSALIS phase I study. J Clin Oncol. 2021;39(30):3391-3402. doi:10.1200/JCO.21.00662

7. Rybrevant. Prescribing information. Janssen Biotech; 2022. Accessed February 2023. https://bit.ly/3HLX70u

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