Rybrevant+拉泽替尼联合疗法显著改善高危非小细胞肺癌患者的无进展生存期
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见且致命性最高的癌症之一。近年来，随着分子靶向治疗的发展，尤其是针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的药物，NSCLC的治疗取得了显著进展。然而，即便如此，对于高危患者亚群，现有治疗方案的效果仍然有限。近日，强生创新制药公布了其3期MARIPOSA研究的新数据，揭示了双特异性抗体Rybrevant（amivantamab，埃万妥单抗）联合第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂lazertinib（拉泽替尼）在一线治疗EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的显著疗效。这一发现为高危患者群体带来了新的希望。
以上图片为埃万妥单抗Rybrevant(amivantamab)在致泰药业实拍图
目录
Rybrevant（amivantamab，埃万妥单抗）的作用机制与临床批准
双特异性抗体的多重抗癌机制
Rybrevant是一种人源化的EGFR/MET双特异性抗体。它不仅能够阻断EGFR和MET介导的信号传导，还能引导免疫细胞靶向携带激活性和耐药性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤细胞。通过这种多重机制，Rybrevant展现出强大的抗癌潜力。
FDA的批准历程
在2021年5月，Rybrevant获得了美国FDA的加速批准，用于治疗经FDA批准的检测发现EGFR外显子20插入突变、且在接受铂类化疗过程中或化疗后病情进展的局部晚期或转移性NSCLC成年患者。今年1月，FDA进一步将Rybrevant的加速批准转为完全批准，并联合卡铂和培美曲塞用于一线治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
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NSCLC中的EGFR突变概述
EGFR突变的流行病学
EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动突变类型。在西方国家，10%至15%的腺癌组织学NSCLC患者存在EGFR突变，而在亚洲，这一比例高达40%至50%。其中，EGFR ex19del或EGFR L858R突变是最常见的突变类型。然而，对于患有这些突变并接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，5年生存率依然不到20%。
EGFR外显子20插入突变的挑战
EGFR外显子20插入突变是第三大最普遍的激活EGFR突变类型。在一线治疗中，EGFR外显子20插入突变患者的真实世界五年总生存率仅为8%，显著低于EGFR ex19del或L858R突变患者的19%。这表明针对EGFR外显子20插入突变的治疗依然面临巨大挑战。
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MARIPOSA研究概述
研究设计与患者特征
MARIPOSA研究（NCT04487080）是一项随机3期研究，旨在评估Rybrevant联合拉泽替尼与奥希替尼单药治疗局部晚期或转移性NSCLC患者（EGFR ex19del 或L858R替代突变）的一线治疗效果。研究共招募了1,074名患者，其中89%的入组患者在基线时具有一种或多种高危疾病或临床特征，包括脑转移、肝转移、TP53共突变和循环肿瘤DNA（ctDNA）。
研究终点与主要发现
研究的主要终点是由BICR评估的无进展生存期（PFS）（使用RECIST v1.1指南）。分析结果显示，与活性对照TKI药物奥希替尼相比，amivantamab联合拉泽替尼在各高危亚群患者中均显著降低了疾病进展或死亡风险。
详细数据分析
脑转移患者的疗效
对于有脑转移病史的患者，amivantamab联合疗法的PFS为18.3个月，而对照组为13.0个月，疾病进展或死亡风险降低了31%（HR=0.69，95% CI：0.53-0.92；P=0.010）。
肝转移患者的疗效
在基线时存在肝转移的患者中，联合疗法组的PFS为18.2个月，对照组为11.0个月，疾病进展或死亡风险降低了42%（HR=0.58，95% CI：0.37-0.91；P=0.017）。
TP53共突变患者的疗效
在TP53共突变患者中，联合疗法组的PFS为18.2个月，对照组为12.9个月，疾病进展或死亡风险降低了35%（HR=0.65，95% CI：0.48-0.87；P=0.003）。
循环肿瘤DNA阳性患者的疗效
对于基线时可检测到ctDNA的患者，联合疗法组的PFS为20.3个月，对照组为14.8个月，疾病进展或死亡风险降低了32%（HR=0.68，95% CI：0.53-0.86；P=0.002）。
化疗第3周期时ctDNA未清除患者的疗效
对于在化疗第3周期第1天（C3D1）时ctDNA未清除的患者，联合疗法组的PFS为16.5个月，对照组为9.1个月，疾病进展或死亡风险降低了51%（HR=0.49，95% CI：0.27-0.87；P=0.015）。
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安全性评估
不良反应概述
Amivantamab联合疗法的安全性与各个组分的已知安全性一致，大多数不良事件为1级或2级。最常见的3级或更高级别治疗相关不良反应是皮疹和甲沟炎。
结论
MARIPOSA研究的数据表明，Rybrevant（amivantamab，埃万妥单抗）联合拉泽替尼在一线治疗EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中具有显著的疗效，尤其在高危患者亚群中展示了更优的无进展生存期。该组合疗法为高危NSCLC患者提供了新的治疗选择，提升了治疗效果和生存预期。随着进一步研究的开展和更多数据的积累，Rybrevant联合拉泽替尼有望成为NSCLC一线治疗的新标准，为更多患者带来福音。
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