Rezatapopt(PC14586)在晚期卵巢癌中产生的早期反应和安全性

在晚期卵巢癌的治疗中，寻找有效而安全的药物一直是医学界的追求目标。近期，一项针对TP53 Y220C突变的卵巢癌患者的治疗研究显示，Rezatapopt（PC14586）在初步治疗中展现出了令人鼓舞的效果和良好的耐受性。这一研究的结果被发布在2024年度妇科肿瘤学会年会上，引起了医学界的广泛关注。

初步治疗效果

Rezatapopt（PC14586）作为一种治疗性药物，被用于治疗晚期卵巢癌患者，这些患者携带了TP53 Y220C突变。研究显示，在有效剂量范围内（每日1150毫克至每日1500毫克），Rezatapopt在有测量基线疾病且至少有一次基线后评估的可评估患者中，呈现出47%的客观反应率（ORR）。具体而言，有7名患者出现部分缓解（PR），7名患者出现稳定疾病（SD）。总共有6名患者出现了CA125的反应，其中包括5名患者出现了影像学PR和1名出现了SD。反应持续时间（DOR）的中位数为7个月。

纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心的妇科肿瘤学家兼早期药物开发专家阿里森·施拉姆（Alison Schram，MD）在会议期间的一次晚期报告中表示：“Rezatapopt在重度预处理的TP53 Y220C突变卵巢癌患者中展现出了令人鼓舞的疗效。”她指出：“这种药物在整体人群以及卵巢癌患者中都表现出了良好的安全性。”

TP53 Y220C突变与卵巢癌

卵巢癌患者中有70%患有TP53突变，而在高级别浆液性疾病亚组中，该突变的发生率甚至更高（> 96%）。此外，TP53 Y220C热点突变在卵巢癌中最为常见，约占这类患者的2.9%。

“Rezatapopt是一种第一类的p53重激活剂，它选择性地结合突变的p53 Y220C蛋白，并恢复其野生型活性，”施拉姆指出。

PYNNACLE研究

PYNNACLE研究招募了携带TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体肿瘤患者，这些突变是通过当地的下一代测序技术进行鉴定的。作为入组标准，患者需要至少12岁。

在该研究中，Rezatapopt的剂量范围从每日1150毫克（n = 5），每日1500毫克（n = 10），每日2000毫克（n = 29），每日2500毫克（n = 13），到每日1500毫克（n = 10）。

该研究的主要目标是确定最大耐受剂量，确定推荐的2期剂量（RP2D），并评估该药物在整体人群以及卵巢癌患者中的安全性和耐受性。次要目标包括评估该药物的药代动力学特性，并检查客观反应率的初步疗效。探索性目标包括生物标志物分析和药效动力学评估。

结果与安全性

截至2023年9月5日的数据截止日期，共有67名患者入组了有效剂量范围；其中包括22名卵巢癌患者。在这个子集中，研究人员通过研究者评估根据RECIST v1.1标准和血清CA-125反应来评估客观反应率，后者被定义为两个不同时间点间隔4周的CA-125减少大于50%。安全性在肿瘤类型中和在整体人群以及卵巢癌患者子集中的有效剂量范围内进行了检查。

在卵巢癌子集中，中位年龄为66岁（范围为49-81岁）。超过一半的患者是白人（68%），ECOG表现状态为1的患者占73%。大多数患者患有高级别浆液性卵巢癌（91%），其余9%患有子宫内膜癌组织学类型。91%的患者在基线时有可测量的疾病。

施拉姆报告说：“没有患者携带TP53 Y220C的生殖系突变。约三分之一的患者患有同源重组缺陷阳性疾病，包括2名患有体细胞BRCA2突变的患者。”她补充道：“没有患者携带KRAS突变。”

参与研究的患者接受了平均4种（范围为1-9种）先前的系统治疗，其中64%的患者接受了至少3种或更多种类的治疗。此外，86%的患者患有铂类耐药性疾病，5%的患者患有铂类难治性疾病，9%的患者对铂类敏感。

施拉姆指出，大多数患者都出现了不同程度的肿瘤缩小，并且在数据截止时，有几名患者仍在接受治疗。

Rezatapopt显示出良好的安全性。在整体人群（n = 67）中，与治疗相关的任何级别的不良反应（TRAEs）发生在89.6%的患者中。分别有23.9%、40.3%、23.9%和1.5%的患者出现了1级、2级、3级和4级TRAEs。

接受该药物的患者经历的最常见的TRAEs包括恶心（1级，32.8%；2级，16.4%；3级，1.5%）、呕吐（23.9%；17.9%；1.5%）、血肌酐增高（14.9%；11.9%；0%）、腹泻（17.9%；0%；1.5%）、疲劳（11.9%；7.5%；0%）、丙氨酸氨基转移酶增高（6.0%；7.5%；4.5%）、天冬氨酸氨基转移酶增高（10.4%；3.0%；3.0%）、贫血（1.5%；9.0%；4.5%）、食欲减退（3.0%；6.0%；1.5%）、蛋白尿（1.5%；7.5%；0%）、麻疹疹（1.5%；4.5%；3.0%）、头痛（6.0%；1.5%；0%）、脂肪酶增高（6.0%；0%；1.5%）、血小板减少（1.5%；1.5%；3.0%）、淀粉酶增高（4.5%；1.5%；0%）和脱水（0%；6.0%；0%）。

施拉姆总结道：“关键的全球PYNNACLE2期试验正在进行中，将评估Rezatapopt作为单药治疗用于携带TP53 Y220C和KRAS野生型的晚期实体瘤患者，包括卵巢癌。”

结语

综上所述，Rezatapopt在治疗TP53 Y220C突变的晚期卵巢癌患者中显示出了良好的初步疗效和安全性。这为卵巢癌患者提供了一个潜在的治疗选择，并为未来的临床研究提供了指导。然而，随着进一步的研究和临床试验的进行，我们仍需更多的数据来确认其长期疗效和安全性。

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