多发性骨髓瘤患者停用来那度胺(Revlimid)后MRD阴性状态可持续存在

多发性骨髓瘤是肿瘤学领域中一种复杂且棘手的疾病。微小残留病（MRD）的概念在衡量治疗有效性方面变得极为关键。在多发性骨髓瘤的治疗中，来那度胺（Revlimid,Lenalidomide）维持治疗的作用已经得到了广泛的研究。本文聚焦于在第 21 届国际骨髓瘤学会年会上展示的一项观察性试验（NCT04221178），该试验揭示了在停用来那度胺维持治疗后 MRD 阴性状态持续情况的重要发现。

二、研究的主要发现

（一）12 个月时的 MRD 阴性率

1. 在可评估的患者（n = 39）中，维持治疗结束后 12 个月的 MRD 阴性率为 85%（95% 置信区间，64% – 94%）。
2. 按照研究阶段划分，研究第一阶段入组的患者（n = 15）中有 87%，第二阶段入组的患者（n = 24）中有 83% 维持了这种 MRD 阴性率。这表明即使停用来那度胺维持治疗，仍有相当比例的患者能够维持 MRD 阴性状态。

（二）停止治疗的可行性

研究的主要作者、来自纽约纪念斯隆 – 凯特琳癌症中心的 Neha Korde 医学博士表示，对于持续 3 年 MRD 阴性的患者来说，停止（维持）治疗是可行的。这一结论为临床治疗决策提供了新的思考方向，即在满足特定的 MRD 阴性持续时间条件下，停止维持治疗可能是一种值得考虑的选择，而不是一味地持续进行维持治疗。

三、研究背景：来那度胺维持治疗的影响与局限性

（一）来那度胺维持治疗的益处与弊端

1. 来那度胺维持治疗与新诊断的多发性骨髓瘤患者在自体干细胞移植（ASCT）后的无进展生存期（PFS）和总生存期的改善有关。这使得来那度胺在多发性骨髓瘤的治疗中成为一种重要的维持治疗药物，在许多治疗方案中被广泛应用。
2. 然而，维持治疗的持续进行可能会以不良反应和经济负担（财务毒性）的形式影响患者的健康相关生活质量（HRQOL）。长期使用来那度胺可能会带来诸如血液学毒性（如贫血、白细胞减少等）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻等）以及感染风险增加等不良反应。同时，药物的费用也给患者及其家庭带来了一定的经济压力。

（二）开展本研究的目的
鉴于来那度胺维持治疗的这些情况，研究人员开展本项研究以评估停止维持治疗的效果，试图寻找一种在保证治疗效果的同时，能够减轻患者负担、提高生活质量的治疗策略。

四、观察性研究的设计

（一）入组患者的标准

1. 研究人员纳入了至少 18 岁的多发性骨髓瘤患者，这些患者之前接受过任意次数的治疗。这一广泛的入组标准有助于涵盖不同治疗经历的患者，使研究结果更具普遍性。
2. 为了能够入组研究，患者需要在持续的维持治疗期间保持至少 3 年的 MRD 阴性状态。这一标准的设定确保了入组患者在停止维持治疗前已经处于较好的疾病控制状态，为研究停止治疗后的情况提供了一个相对稳定的起始点。
3. 患者还需要东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为 2 或更低。体能状态是衡量患者身体功能和耐受治疗能力的重要指标，这一要求保证了入组患者具有一定的身体机能基础，能够更好地适应研究中的监测和随访要求。

（二）排除标准

1. 研究排除了在筛选时 MRD 阳性的患者。因为本研究主要关注的是在停止维持治疗前已经处于 MRD 阴性状态的患者，MRD 阳性患者的情况与研究目的不符。
2. 患有浆细胞白血病或其他浆细胞肿瘤疾病的患者被排除在外。这些疾病与多发性骨髓瘤在病理生理等方面存在差异，可能会干扰研究结果。
3. 除双膦酸盐外正在接受任何其他多发性骨髓瘤治疗的患者不被纳入研究。这是为了确保研究主要聚焦于停用来那度胺维持治疗的影响，避免其他治疗因素的干扰。
4. 之前接受过实体器官移植或患有需要免疫抑制治疗疾病的患者被排除。这些患者的免疫系统状态与正常情况不同，可能会对 MRD 状态和疾病进展产生不同的影响，从而影响研究结果的准确性。
5. 之前接受过异基因干细胞移植的患者也不在研究范围内。异基因干细胞移植后的患者具有独特的免疫重建和疾病发展模式，与本研究关注的自体干细胞移植后停用来那度胺维持治疗的情况有所不同。

（三）研究中的监测措施

1. 所有入组患者停止维持治疗后接受为期 3 年的监测。这一较长时间的监测有助于全面了解患者在停止治疗后的疾病发展动态。
2. 在监测期间，患者每 3 个月接受一次血清检测，每 6 个月通过骨髓进行一次 MRD 检测，每 12 个月进行一次正电子发射断层扫描 – 计算机断层扫描（PET – CT）。这些不同时间间隔的检测项目能够从多个角度、多个层面监测患者的疾病状态。血清检测可以反映一些血液中的生化指标变化，骨髓 MRD 检测直接针对肿瘤细胞的残留情况，而 PET – CT 则能够对全身的病变情况进行影像学评估。
3. MRD 检测采用多参数流式细胞术，检测灵敏度为 10⁻⁵。高灵敏度的 MRD 检测能够更精准地发现微小残留的肿瘤细胞，有助于准确评估患者的疾病状态。

（四）研究的终点设置

1. 主要终点是 1 年时持续 MRD 阴性的比率。这一终点的设定直接反映了停止维持治疗后短期内患者的疾病控制情况，是衡量停止治疗策略是否可行的关键指标之一。
2. 次要终点包括健康相关生活质量（HRQOL）、3 年时持续 MRD 阴性比率、无进展生存期（PFS）、无事件生存期、MRD 反应持续时间、再治疗反应以及微生物组和免疫监视情况。这些次要终点从多个方面全面评估了停止维持治疗对患者的影响，例如 HRQOL 能够反映患者的生活质量变化，而各种生存期指标则体现了疾病的进展情况，再治疗反应则为后续可能的治疗提供了参考，微生物组和免疫监视情况有助于深入了解患者体内的微环境变化与疾病的关系。

（五）研究的阶段划分

1. 研究分为两个阶段，第一阶段入组 15 名患者。如果在这 15 名患者中至少有 8 名患者在 1 年的监测后为 MRD 阴性，那么就可以在第二阶段再入组 35 名患者。这种分阶段的研究设计有助于逐步评估研究的可行性和有效性，同时也可以根据第一阶段的结果对后续研究进行调整和优化。

五、入组患者的特征

（一）基本特征

1. 截至 2024 年 8 月 19 日的数据截止日期，两个阶段共入组了 46 名患者，中位随访时间为 24.3 个月（95% 置信区间，20 – 35）。
2. 患者自诊断以来的中位时间为 8.1 年（范围，5 – 20 年），维持治疗的中位持续时间为 4.6 年（范围，3 – 13 年）。这表明入组患者已经经历了较长时间的疾病过程和维持治疗过程。
3. 患者的平均年龄为 63 岁（范围，29 – 77 岁），其中 67% 为男性。年龄和性别分布情况反映了本研究中患者的基本人口学特征。
4. 按照国际分期系统（ISS）分期，77% 的患者为 I 期疾病，21% 为 II 期疾病，7% 为 III 期疾病，有 1 名患者的 ISS 分期未报告。这种分期分布情况有助于分析不同疾病分期患者在停止维持治疗后的情况。

（二）细胞遗传学特征

1. 76% 的患者具有标准风险的细胞遗传学特征，9% 的患者细胞遗传学风险情况不可用。细胞遗传学特征是影响多发性骨髓瘤患者预后的重要因素之一。
2. 在 15% 具有高风险细胞遗传学特征的患者中，1 名患者存在 t（4;14）和 t（14;16）易位，4 名患者有 1q 扩增，1 名患者有 1q 扩增和 t（4;14）易位。这些特定的细胞遗传学异常与患者的疾病进展和预后密切相关。

（三）前期诱导方案及治疗情况

1. 前期诱导方案方面，43% 的患者接受了 VRd（硼替佐米（Velcade）、来那度胺和地塞米松）方案，24% 的患者接受了 KRd（卡非佐米（Kyprolis）、来那度胺和地塞米松）方案，13% 的患者接受了达雷妥尤单抗（Darzalex）加 KRd 方案，20% 的患者接受了其他方案。不同的诱导方案可能会对患者的疾病状态和后续的维持治疗反应产生影响。
2. 43% 的患者之前接受过自体干细胞移植（ASCT），并且所有患者都接受了来那度胺维持治疗。这反映了入组患者在前期治疗中的一些共性和差异情况。

六、额外的疗效数据

（一）停止维持治疗后的 MRD 状态变化

1. 在停止维持治疗后接受 MRD 评估的患者（n = 43）中，72% 仍然保持 MRD 阴性，28% 转为 MRD 阳性。这表明虽然大部分患者能够维持 MRD 阴性状态，但仍有一部分患者在停止治疗后出现了 MRD 状态的转变。
2. 在转为 MRD 阳性的患者（n = 12）中，7 名患者未出现临床疾病进展，其余 5 名患者出现了临床进展。这说明 MRD 状态的转变并不一定立即伴随着临床疾病的进展，两者之间存在一定的差异。
3. 在这 12 名转为 MRD 阳性的患者中，有 4 名患者具有高风险或未报告的细胞遗传学特征。这再次强调了细胞遗传学特征与患者疾病进展之间的关联。
4. 转为 MRD 阳性的中位时间为 16 个月（范围，6 – 49 个月）。这一数据为了解患者在停止治疗后 MRD 状态转变的时间规律提供了参考。

（二）无症状、稳定的 MRD 阳性患者情况

1. 在 7 名无症状、稳定的 MRD 阳性且无临床进展的患者中，3 名患者在检测到 MRD 阳性后的中位随访 6 个月时仍未接受治疗；其中 2 名患者再次检测时仍为 MRD 阳性。这部分患者的情况提示，对于无症状、稳定的 MRD 阳性患者，在一定时间内可以采取观察等待的策略。
2. 另外 4 名患者重新开始来那度胺维持治疗，在转为 MRD 阳性疾病后的中位随访 14 个月时，其中 2 名患者再次检测，1 名患者仍然 MRD 阳性，另 1 名患者重新转为 MRD 阴性。这显示了重新开始维持治疗后患者的不同反应情况，也为临床治疗决策提供了参考。

（三）不同时间点的相关比率

1. 在 24 个月时，MRD 阴性率为 78%（95% 置信区间，66% – 93%），24 个月的无治疗生存率为 81%（95% 置信区间，69% – 96%）。这些数据反映了在较长时间点上患者的疾病控制情况和生存情况。
2. 值得注意的是，对于具有标准风险细胞遗传学特征的患者，24 个月的 MRD 阴性率为 81%（95% 置信区间，68% – 98%），而对于具有高风险或未报告细胞遗传学特征的患者为 67%（95% 置信区间，42% – 100%）（P = 0.21）。这表明细胞遗传学特征对患者的长期 MRD 阴性率有一定影响，但这种差异在本研究中未达到统计学显著水平。
3. 接受来那度胺维持治疗超过 1600 天的患者在 24 个月时的 MRD 阴性率为 84%（95% 置信区间，70% – 100%），而接受维持治疗不超过 1600 天的患者为 70%（95% 置信区间，51% – 96%）（P = 0.12）。这一结果提示维持治疗的持续时间可能与长期的 MRD 阴性率有关，但同样未达到统计学显著水平。

七、结论与展望

本研究通过对多发性骨髓瘤患者停用来那度胺维持治疗后的观察，得出了一系列关于 MRD 阴性状态持续情况以及患者疗效和生存情况的重要发现。虽然研究还存在一些结果未达到统计学显著差异等情况，但为临床治疗决策提供了新的思路和参考依据。未来还需要进一步深入研究，例如继续进行生活质量评估和免疫分析（包括微生物组分析），并且进一步明确 SWOG 1803/[DRAMMATIC] 试验（NCT04071457）中的 3 期数据，该试验将对维持治疗持续与停止在 2 年 MRD 持续阴性人群中的情况进行随机分配研究，这些研究将有助于更全面地理解多发性骨髓瘤的治疗策略优化。

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