FDA加速批准瑞普替尼Repotrectinib(Augtyro)用于NTRK基因融合阳性实体瘤

2024年6月，FDA宣布加速批准瑞普替尼(Augtyro,Repotrectinib)用于治疗12岁及以上的成人和儿童，这些患者的实体肿瘤含有NTRK基因融合，且病情已局部晚期或转移，或因手术切除可能导致严重并发症而不适合手术治疗，同时在接受治疗后病情进展或无其他满意治疗选择。这一决定标志着癌症治疗领域的又一次重要突破，为众多癌症患者带来了新的希望。

研究背景与TRIDENT-1试验

研究背景

瑞普替尼(Augtyro)是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要用于靶向NTRK基因融合。FDA的此次批准基于TRIDENT-1试验的数据支持，这是一项多中心、单臂、开放标签、多队列的临床试验。试验旨在评估瑞普替尼(Augtyro)在携带ROS1或NTRK1-3基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤患者中的疗效和安全性。

TRIDENT-1试验设计与方法

TRIDENT-1试验分为两阶段进行。第一阶段是剂量递增试验，患者接受每天160 mg的瑞普替尼(Augtyro)治疗14天，随后改为每天两次，每次160 mg。第二阶段为剂量扩展试验，患者根据既往是否接受过TKI治疗被分为TKI初治组和预处理组。

试验的主要终点是由盲法独立中心审查（BICR）并按照RECIST 1.1标准评估的确认总体缓解率（cORR）。关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）、临床受益率、起效时间、含NTRK1-3耐药突变的TKI预处理患者的cORR、无进展生存期和总体生存期、脑转移患者的颅内ORR、安全性及患者报告的结局。

临床试验结果

总体疗效

在TKI初治患者中（n = 40），瑞普替尼(Augtyro)的确认总体缓解率为58%（95% CI, 41%-73%），中位缓解持续时间（DOR）未估算（95% CI, NE-NE）。在接受过TKI治疗的患者中（n = 48），确认总体缓解率为50%（95% CI, 35%-65%），中位缓解持续时间为9.9个月（95% CI, 7.4-13.0）。

安全性分析

在安全性方面，超过20%的患者报告了以下常见不良反应：头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌无力和恶心。这些不良反应大多为轻度至中度，且可以通过剂量调整或对症治疗进行管理。

患者特征与治疗背景

患者基本信息

在TKI初治和预处理组中，患者的中位年龄为59岁（范围20-84岁）。患者来自美国（27.5%）、亚洲（32.5%）和其他地区（40%）。在性别分布上，TKI初治组中女性占60%，预处理组中女性占48%。超过一半的患者在试验开始时ECOG性能状态为1（分别为55%和60%）。此外，22%的TKI初治患者和25%的预处理患者存在脑转移。

基因突变与治疗史

在TKI初治组中，78%的患者未检测到耐药突变，22%的患者状态未知。而在TKI预处理组中，52%的患者携带溶剂前沿突变，2%携带门控突变，42%无突变，4%状态未知。在治疗史方面，48%的TKI初治患者和46%的预处理患者曾接受过至少一条化疗或免疫治疗线。预处理组中，50%的患者曾接受Entrectinib（Rozlytrek），48%接受Larotrectinib（Vitrakvi），14%接受其他TKI治疗。

结论

瑞普替尼(Augtyro)的加速批准代表了癌症治疗领域的重大进展，特别是针对携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。TRIDENT-1试验的结果显示了其在不同患者群体中的显著疗效和可接受的安全性，为那些已无满意治疗选择的患者提供了新的治疗希望。未来，随着更多临床数据的积累和进一步的研究，瑞普替尼(Augtyro)有望成为个体化癌症治疗的重要工具，造福更多患者

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