欧盟批准QALSODY(Tofersen)用于治疗SOD1突变的肌萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化症（ALS），也被称为运动神经元疾病（MND），是一种罕见的、进展迅速且致命的神经退行性疾病。ALS患者因大脑和脊髓中的运动神经元丧失，逐渐失去控制随意肌肉运动的能力，最终导致肌肉无力、萎缩，并失去独立生活的能力。2024年5月30日，Biogen Inc.宣布欧盟委员会在特殊情况下批准了QALSODY（tofersen）用于治疗与超氧化物歧化酶1基因（SOD1）突变相关的ALS（SOD1-ALS）成人患者。这一批准标志着QALSODY成为欧盟首个针对ALS遗传病因的治疗方法。

QALSODY的背景和意义

ALS及其遗传因素

ALS是一种影响大脑和脊髓运动神经元的疾病，导致患者逐渐丧失肌肉控制能力。ALS患者的平均预期寿命为症状出现后的三至五年，病情进展迅速。ALS与多种基因突变有关，其中SOD1基因突变是一个重要因素。全球约有168,000名ALS患者，其中约2%由SOD1基因突变引起。尽管一些患者没有家族病史，但超过15%的ALS病例具有遗传性。SOD1基因突变导致产生有毒的错误折叠SOD1蛋白，这种蛋白质引起运动神经元退化，进而导致肌肉无力和功能丧失。

QALSODY的工作原理

QALSODY（tofersen）是一种反义寡核苷酸（ASO），其设计目的是与SOD1 mRNA结合，从而减少SOD1蛋白的产生。通过降低有毒SOD1蛋白的水平，QALSODY有望减缓甚至逆转SOD1-ALS的进展。这种创新的治疗方法为SOD1-ALS患者带来了新的希望。

临床试验与批准过程

3期VALOR研究

QALSODY的批准基于多项证据，包括其目标作用机制、生物标志物和临床数据。在随机、双盲、安慰剂对照的3期VALOR研究中，共有108名患者参与，他们按2:1的比例随机接受QALSODY 100毫克或安慰剂治疗，治疗期为24周。研究的主要疗效终点是从基线到第28周ALS功能评分量表修订总分的变化。尽管QALSODY在数值上优于安慰剂，但在统计学上并未显著（托费森-安慰剂调整后平均差异[95% CI]：1.4[-1.3, 4.1]）。

生物标志物的显著变化

尽管主要疗效终点的统计显著性未达标，QALSODY在生物标志物方面显示了显著效果。第28周时，QALSODY治疗组的平均血浆神经丝轻链（NfL）水平减少了55%（与基线的几何平均比值），而安慰剂组则增加了12%。QALSODY与安慰剂的几何平均比值差异为60%（95% CI：51%，67%）。NfL是一种轴突损伤和神经变性的标志物，NfL水平的显著降低表明QALSODY可能对减缓神经退行性过程具有重要作用。

QALSODY的安全性与副作用

常见副作用

在临床试验中，QALSODY治疗组报告了一些非常常见的不良反应，包括背痛、手臂或腿部疼痛、疲倦、肌肉和关节疼痛、发热以及脑脊液中蛋白质和/或白细胞计数增加。这些副作用可能影响超过十分之一的患者。尽管如此，QALSODY的整体安全性和耐受性在临床试验中得到了支持。

上市许可的特殊情况

欧盟委员会在特殊情况下授予QALSODY上市许可和孤儿药资格。这一许可是在治疗的益处/风险评估被确定为积极的情况下授予的，但由于疾病的罕见性，在正常使用条件下不太可能获得全面的数据。欧洲药品管理局（EMA）建议维持QALSODY的孤儿药指定，以确保其用于小范围患者的可用性。

QALSODY在全球范围内的推广

欧洲早期使用计划

Biogen致力于与所有利益相关方密切合作，让符合条件的欧洲患者能够获得这种治疗。通过Biogen的早期使用计划，已有18个欧盟国家约330名SOD1-ALS患者接受了QALSODY治疗。这一计划为患者提供了宝贵的治疗机会，并积累了更多的临床数据。

全球市场的扩展

除了在欧盟的批准外，QALSODY还在美国获得了使用许可。Biogen正在与其他地区的监管机构合作，努力将这一创新疗法推广到全球更多的ALS患者中去。Biogen根据与Ionis Pharmaceuticals, Inc.的合作开发和许可协议获得了QALSODY的许可，Ionis是QALSODY的发现者。

结论

QALSODY的批准标志着ALS治疗的一个重要里程碑。作为首个针对ALS遗传病因的治疗方法，QALSODY为SOD1-ALS患者提供了新的希望。尽管在主要疗效终点上未达到统计显著性，QALSODY在生物标志物方面显示了显著效果，表明其可能在减缓ALS进程中具有重要作用。通过与全球各地的监管机构合作，Biogen正努力让更多的ALS患者能够受益于这一创新疗法。QALSODY的上市不仅为患者带来了新的治疗选择，也为ALS研究和治疗开辟了新的方向。

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