一线Pembrolizumab（Keytruda）在转移性结直肠癌中显示持久的临床益处

在肿瘤治疗领域，免疫疗法的持续探索和发展为肿瘤患者带来了新的曙光。近期，关于Pembrolizumab（Keytruda）在微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）中表现出持久临床益处的五年随访数据，引起了学术界和医学社区的广泛关注。本文将深入探讨这一重要的研究——KEYNOTE-177试验（NCT02563002），以及其对于MSI-H/dMMR mCRC患者的治疗意义。

五年随访数据揭示Pembrolizumab的持久临床益处

1. 长达73.3个月的中位总体生存时间

通过对KEYNOTE-177试验的五年随访数据的深入分析，我们发现，Pembrolizumab相较于化疗在患有MSI-H/dMMR mCRC的患者中显示出了更长久的总体生存时间。在截至2023年7月17日的数据截止日期，自随机分组至中位时间73.3个月（64.9-89.2）后，Pembrolizumab组的中位总体生存时间为77.5个月（95% CI，49.2-未达到），而化疗组为36.7个月（95% CI，27.6-65.3），呈现出显著的差异（HR，0.73；95% CI，0.53-0.99）。值得注意的是，在Pembrolizumab组中，3年总体生存率为61.4%，而化疗组为50.3%；而在5年时，这一比率分别为54.8%和44.2%，相差10.6%。

2. 数值上更长的无进展生存时间

在Pembrolizumab组中，中位无进展生存时间（PFS）为16.5个月（95% CI，5.4-38.1），而在化疗组为8.2个月（95% CI，6.2-10.3），显示出显著的差异（HR，0.60；95% CI，0.45-0.79）。3年PFS率分别为42.7%和13.4%，而在5年时，这一比率分别为34.0%和7.6%，呈现出26.4%的差异。

3. Pembrolizumab的持久疗效

与化疗相比，Pembrolizumab显示出更为持久的治疗反应。治疗反应持续时间（DOR）的中位值为75.4个月（范围为2.3+到80.1+），而化疗组为10.6个月（范围为2.8到71.5+）。Pembrolizumab组2年DOR率为85.7%，而化疗组为33.6%。

4. 致命趋势仍在持续

值得注意的是，即使在2021年的最终分析中，总体生存时间的提升并未达到统计学意义，也未得到正式重新测试。研究者Kai-Keen Shiu博士在数据发布的演讲中指出：“尽管化疗后62.3%的患者后来接受了免疫疗法，但这一趋势仍然持续存在。”

KEYNOTE-177试验概述

1. 试验设计

KEYNOTE-177试验是一项多中心、国际性、开放标签的III期试验，招募了MSI-H或dMMR IV期结直肠癌患者，根据RECIST v1.1标准具有可测量病变。为参与试验，患者需年满18岁，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）表现状态为0或1，并具备可接受的器官功能。此外，若患者曾接受术后辅助化疗，其治疗需在随机分组前至少6个月完成。

患者被随机分配到Pembrolizumab（200mg每3周静脉注射，最多35个周期）或研究者选择的化疗，包括奥沙利铂、亮丙磷、5-氟尿嘧啶等方案。治疗持续至疾病进展、不可忍受的毒性反应、疾病、医生或患者决定终止。值得注意的是，化疗组患者在疾病进展后可根据研究者的裁定选择交叉使用Pembrolizumab。

2. 主要终点和次要终点

试验的主要终点为中央复核和RECIST v1.1标准下的PFS和OS。次要终点包括中央复核和RECIST v1.1标准下的总体缓解率和安全性。DOR由中央复核和RECIST v1.1标准表示，属于探索性终点。

在2020年6月，FDA批准了Pembrolizumab作为MSI-H或dMMR不可切除或转移性结直肠癌的一线治疗。这一决定得到了KEYNOTE-177试验早期结果的支持。使用Pembrolizumab的患者的中位PFS为16.5个月（95% CI，5.4-32.4），而化疗为8.2个月（95% CI，6.1-10.2）（HR，0.60；95% CI，0.45-0.80；P = .0004）。

3. 对关键患者亚组的额外数据

2023年ESMO大会上展示的额外数据显示，与化疗相比，Pembrolizumab在多数关键患者亚组中的总体生存时间均有优势，唯一的例外是70岁以上的患者（HR，1.02；95% CI，0.61-1.70）。

安全性数据

1. 不良事件

Pembrolizumab组中，任何级别的不良事件发生率为97.4%（n = 153），而化疗组为99.3%（n = 143）。治疗相关的不良事件分别在Pembrolizumab组和化疗组中报告，分别为79.7%和98.6%；其中21.6%和67.1%的患者经历了3到5级别的不良事件。

2. 治疗相关的中止和死亡

治疗相关的不良事件导致免疫疗法组中9.8%的患者中止治疗，而化疗组为7.0%。而化疗组中有一名患者死亡。

3. 免疫介导毒性

Pembrolizumab组中，33.3%的患者经历了免疫介导毒性，而化疗组为16.1%。3至5级别的免疫介导不良事件分别为Pembrolizumab组的10.5%和化疗组的2.1%。

结论

综合上述数据，KEYNOTE-177试验五年随访数据进一步证实了一线Pembrolizumab在MSI-H/dMMR mCRC患者中的持久临床益处。这为Pembrolizumab在这一患者人群中成为标准一线治疗提供了坚实的支持。尽管安全性方面存在一些不良事件，但相对于其持久的疗效，这些安全性问题是可以被接受的。未来，我们有望看到更多免疫疗法在不同癌种中的应用，为肿瘤患者带来更多治疗选择和生存机会。在肿瘤治疗的道路上，我们正迈向更加光明的未来。

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