Pelabresib+Ruxolitinib改善首次使用JAK抑制剂骨髓纤维化的脾脏体积减小

最新的临床试验MANIFEST-2显示，联合使用pelabresib（CPI-0610）和ruxolitinib（Jakafi）治疗首次使用JAK抑制剂的骨髓纤维化患者，在脾脏体积缩减方面明显优于安慰剂加ruxolitinib组。这一阶段3试验的主要终点得到了显著的统计学和临床学改善。

主要研究结果

在MANIFEST-2试验中，使用pelabresib和ruxolitinib的联合治疗组在24周时，有66%的患者脾脏体积减小至少35%（SVR35），而在接受安慰剂和ruxolitinib治疗的患者中，这一比例为35%（差异31%，95% CI，21.6%- 39.3%; P < .001）。

此外，联合治疗组的患者在24周时总症状评分（TSS）中的中位减少为15.99分，从基线的28.26分减少，而在接受安慰剂和ruxolitinib治疗的患者中，这一减少为14.05分，从27.36分减少（差异-1.94；95% CI，-3.92至0.04； P = .0545）。

值得注意的是，与接受安慰剂和ruxolitinib的患者相比，联合使用pelabresib和ruxolitinib的患者中，更高比例的患者经历了血红蛋白增加至少1.5 g/dL的血红蛋白反应。

MANIFEST-2的详细结果将于2023年12月在ASH年会上公布。Pelabresib的开发者MorphoSys计划在2024年中期之前，根据这些数据向FDA提交Pelabresib与Ruxolitinib联合用于治疗骨髓纤维化的新药申请，并向欧洲药品管理局提交上市授权申请。

专家观点

约翰·马斯卡伦纳斯（John Mascarenhas）博士，纽约Mount Sinai医学院Tisch癌症研究所成人白血病项目主任，在新闻发布中表示：“我认为MANIFEST-2为我们提供了宝贵的证据，即添加pelabresib相较于JAK抑制剂单药疗法，对于骨髓纤维化患者作为一线治疗方式具有显著改善。”他补充道：“Pelabresib和ruxolitinib联合疗法显著减少了脾脏体积，这是我们用于长期结果预测的最佳指标。基于MANIFEST-2的见解，pelabresib代表着对于急需创新的社区而言，一种有前景且耐受良好的治疗选择。”

试验设计和研究对象

MANIFEST-2试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的试验，纳入了至少18岁、确诊患有骨髓纤维化且具备足够造血、肾功能和肝功能的患者。此外，患者必须根据动态国际预后评分系统（DIPSS）的中等-1或更高的预后风险因子评分；脾脏体积大于等于450 cm3；ECOG生活质量评分为2或更低。排除标准包括在过去6个月内进行脾切除或脾脏照射；使用会妨碍治疗的药物；或之前接受过任何JAK或BET抑制剂用于治疗髓增生性肿瘤。

符合条件的患者被随机分配为接受pelabresib与ruxolitinib的联合治疗，或接受安慰剂加ruxolitinib。

次要终点包括24周时与基线相比的TSS反应以及TSS50（总症状评分至少减少50%的患者比例）。在研究人群中，中等风险疾病的患者占了90%以上，而在这一人群中，与安慰剂加ruxolitinib组相比，联合使用pelabresib和ruxolitinib的治疗组在24周时，TSS中位减少为15.18分，从基线中位TSS 28.20分减少，而安慰剂加ruxolitinib组在24周时中位减少为12.74分，从基线TSS 27.53分减少（差异-2.44；95% CI，-4.48至-0.40； P < .02）。这一差异具有统计学意义。

在24周时，pelabresib组中有52%的患者达到了TSS50，而安慰剂组中有46%的患者达到了TSS50（差异6%；95% CI，-3.5%至15.5%； P = .216）。在中等风险患者中，pelabresib组中有55%的患者达到了TSS50，而安慰剂组中有45%的患者达到了TSS50（差异10%；95% CI，0.35%-19.76%； P < .05）。

在安全性方面，pelabresib和ruxolitinib的表现与先前观察到的安全性特点一致，并未报告新的安全信号。值得注意的是，与接受安慰剂加ruxolitinib治疗的患者相比，接受pelabresib加ruxolitinib治疗的患者中，贫血作为不良反应的发生频率较低。

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