Parsaclisib联合鲁索替尼可减少脾脏体积并改善骨髓纤维化的症状评分

骨髓纤维化是一种罕见但严重的骨髓增生性肿瘤，其症状包括脾脏肿大和全身性症状，严重影响患者的生活质量。虽然目前已有一些治疗方法，但对于一些患者，单一治疗并不能达到理想的疗效。最近，一项研究发现，在对已接受了鲁索替尼治疗但疗效不佳的骨髓纤维化患者中，添加PI3Kδ抑制剂Parsaclisib能够显著减少脾脏体积并改善症状评估得分。

Parsaclisib与鲁索替尼联合治疗骨髓纤维化

一项在《血液学进展》杂志上发表的第二期研究（NCT02718300）的结果显示，将Parsaclisib与稳定剂量的鲁索替尼（Jakafi）联合使用，能够减少脾脏体积，并改善患者的症状评分。该研究包括对32名接受每日至每周Parsaclisib剂量的患者和42名接受全部每日剂量的患者进行观察。

研究最终结果显示，在12周时，接受每日至每周剂量Parsaclisib的患者和接受全部每日剂量的患者，脾脏体积至少减少了10%的比例分别为28.0%和59.5%。此外，患者在第12周的骨髓纤维化症状评估表中的症状评分减少50%或更多的比例分别为14%和28%；在骨髓增生性肿瘤症状评估表中，第12周症状评分减少50%或更多的比例分别为18%和32%。

阿卜杜勒拉希姆·雅各布（Abdulraheem Yacoub）博士等人在文章中写道：“鲁索替尼能够减少脾脏体积，改善症状，并延长中高危骨髓纤维化患者的生存期。然而，可能会出现治疗效果不佳的情况，这可能是由于PI3K/蛋白激酶B途径的信号传导导致的。”“在稳定剂量的鲁索替尼基础上加入Parsaclisib可以减轻脾脏肿大并改善症状，在骨髓纤维化患者中，对鲁索替尼治疗效果不佳的患者的毒性是可以管理的。”

研究作者补充道，Parsaclisib与早期代谢抑制剂具有不同的分子结构，这种口服、强效和高度选择性的下一代抑制剂可能能够限制之前观察到的靶内和靶外毒性。

剂量和研究设计的考察

这项开放标签研究招募了接受鲁索替尼治疗至少6个月且在研究开始前至少8周稳定剂量为5至25毫克两次/日的成年患者。这些患者之前对该药物的疗效不佳。患者还需要具备2级或更低的ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）表现状态。排除的患者包括那些在鲁索替尼之外接受过其他骨髓纤维化药物治疗、在6个月内接受过脾脏放射治疗、接受过早期PI3K抑制剂治疗、骨髓储备不足、肝功能或肾功能不足、无法控制的心脏疾病、需要治疗的活动性感染、HIV感染或有3或4级免疫相关不良反应或任何级别的眼部免疫相关不良反应史的患者。

第1部分安全性试验评估了将Parsaclisib添加到鲁索替尼中的安全性和耐受性，并确定了剂量。最高测试剂量为每天20毫克，没有报道剂量限制性毒性。在第2部分中，研究者计划让患者在头8周接受每天10或20毫克的Parsaclisib剂量，然后在研究结束前改为每周一次相同剂量（每日至每周剂量方案），同时保持稳定的鲁索替尼剂量。在第3部分中，研究者计划让患者接受每日20毫克的Parsaclisib加鲁索替尼，然后，在8周后，一组患者将转为每周一次20毫克Parsaclisib加鲁索替尼（每日至每周剂量方案），另一组患者将继续每日一次但Parsaclisib剂量减至5毫克与鲁索替尼合并（全部每日剂量方案）。然而，由于研究第2和第3部分基于研究者的反馈暂停，第4部分继续进行，并随机分配患者接受两种全部每日剂量方案：Parsaclisib每日5毫克，或者最初每日20毫克，8周后转为每日5毫克。

第2、3和4部分的共同主要终点是基线至第12周脾脏体积的绝对值和百分比变化。主要次要终点包括基线至第24周脾脏体积的绝对值和百分比变化，基线至第12或24周骨髓纤维化症状评估表和骨髓增生性肿瘤症状评估表总症状评分的变化，患者反应的数量，患者整体变化印象评分，以及安全性。基线至每次研究访问时可触及的脾脏长度的变化和基线至第24周骨髓纤维化等级的变化代表了探索性终点。

参与第2期试验的患者及安全性结果

在累积的每日至每周和全部每日剂量组之间的基线患者特征基本平衡；中位年龄分别为67岁（范围，41-89岁）和69岁（范围，51-84岁）。两组患者中大多数患者为白人（分别为78%和83%），有原发性骨髓纤维化（分别为53%和55%），并且女性（分别为53%和52%）。相应的自首次骨髓纤维化诊断以来的中位时间为30.5个月（范围，6.7-268.9个月）和37.5个月（范围，4.9-251.5个月）。

此外，在累积的每日至每周组中，中位可触及脾脏长度为14厘米（范围，8-30厘米），而在全部每日剂量组中为11厘米（范围，5-30厘米）。中位脾脏体积分别为2414.5 cm3（范围，327.1-5323.7 cm3）和1877.5 cm3（范围，434.2-3904.1 cm3）。此外，鲁索替尼的中位每日剂量分别为28.9毫克（范围，13.8-50.0毫克）和29.3毫克（范围，8.7-44.8毫克）。

在安全性方面，安全性试验期间未观察到剂量限制性毒性。在总体安全性人群（n = 74）中，96%的患者经历了任何级别的与治疗相关的不良事件（TRAE）；40名患者经历了3级或更严重的TRAE。最常见的非血液学任何级别的不良事件包括恶心（23%）、腹泻（22%）、腹痛（19%）、疲劳（19%）、咳嗽（18%）和呼吸困难（18%）。发生严重不良事件、导致停药的不良事件和致命不良事件的发生率分别为35%、18%和8%。

结论

研究作者在结论中写道：“需要进一步的研究来充分评估个体症状的影响，因为在我们的研究中，24周后具有数据的患者数量减少，但呈现的数据支持一个初步结论，即症状改善与脾脏体积和细胞因子的影响相关。”“总之，我们的第二期研究表明，在稳定的鲁索替尼治疗中加入Parsaclisib可以减轻脾脏肿大并显著改善临床症状，而不会对血红蛋白水平产生显著影响，并且具有可管理的血小板减少。所有测试的剂量方案的安全性和耐受性都是可以接受的，每日一次剂量可能提供最大的益处。”

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