Astellas和Seagen治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的PADCEV™(enfortumab vedotin)获得CHMP积极意见。

如果获得批准，PADCEV将成为欧盟首个用于此前接受过铂基化疗和PD-1/L1抑制剂患者的药物

欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）已采纳了积极意见，建议批准抗体 – 药物偶联物（ADC）PADCEV™（enfortumab vedotin）作为治疗以前接受过含铂化疗和PD-1 / L1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者的单药治疗。

尿路上皮癌是最常见的膀胱癌。在欧洲，到2020年，估计有204,000人被诊断患有尿路上皮癌，超过67,000人死于这种疾病。如果得到欧洲委员会(EC)的批准，enformab vedotin将成为欧洲联盟第一个授权用于晚期尿路癌患者的ADC。

Astellas医学-肿瘤学副总裁Ahsan Arozullah，M.D.，M.P.H.说：“晚期膀胱癌患者在铂类化疗和免疫治疗后几乎没有治疗选择。”“CHMP的积极意见是重要的一步，因为我们致力于尽快扩大enforumab vedotin的供应。”

CHMP的建议是基于全球3eV-301试验的数据，该试验评估了先前接受铂基化疗和pd-1/l1抑制剂治疗的成人晚期或转移性尿路上皮癌患者的enforumab vedotin与化疗。该试验的结果是以总体生存为主要终点的，结果发表在新英格兰医学杂志。

关于尿路上皮癌

尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型(占病例的90%)，还可在肾盂(尿液聚集在肾内)、输尿管(连接肾脏和膀胱的管)和尿道中发现。全球每年报告的膀胱癌新发病例约为57.3万例，死亡病例为21.2万例。

关于ev-301试验

EV-301试验（NCT03474107）是一项全球性，多中心，开放标签，随机的3期试验，旨在评估enfortumab vedotin与医生选择的化疗（多西他赛，紫杉醇或vinflunine）在608名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效，这些患者曾接受过PD-1/L1抑制剂和基于铂的治疗。主要终点是总体生存率和次级终点，包括无进展生存率、总有效率、持续时间和疾病控制率，以及安全性/耐受性和生活质量参数的评估。

关于Enforumab Vedotin

Enforumab vedotin是一种抗体-药物结合物(ADC)，它是针对Nectin-4的一种蛋白，位于细胞表面，在膀胱癌中高表达。非临床数据表明，enforumab vedotin的抗肿瘤活性是由于它与Nectin-4表达细胞结合，然后内化并释放到细胞内，从而导致细胞不能繁殖(细胞周期阻滞)和程序性细胞死亡(凋亡)。

PADCEV(enforumab vedotin-ejfv)美国适应症与重要安全信息

方框警告：严重的皮肤反应

• PADCEV可引起严重和致命的皮肤不良反应，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和毒性表皮坏死松解(TEN)，它们主要发生在治疗的第一个周期，但也可能发生在以后。
• 密切监测患者的皮肤反应。
• 对于疑似SJS或TEN或严重的皮肤反应，立即停止使用PADCEV并考虑转诊进行专门治疗。
• 在确诊为SJS或TEN或4级或复发性3级皮肤反应的患者中永久停用PADCEV;

适应症

PADCEV用于治疗成年患者局部进展期或转移性尿路上皮癌(MUC)，这些患者：

• 曾接受程序性死亡受体-1(pd-1)或程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂和含铂的化疗，或
• 不适合接受含顺铂的化疗，并且以前曾接受过一次或多次治疗

重要安全信息

警告及预防措施

皮肤反应。严重的皮肤不良反应，包括致命的SJS或TEN，发生在PADCEV治疗的患者。SJS和TEN主要发生在治疗的第一个周期，但可能发生在以后。在临床试验中，680例PADCEV患者中有55%发生皮肤反应。23%有黄斑丘疹，33%有瘙痒.13%的患者发生3~4级皮肤反应，包括黄斑丘疹、皮疹、皮疹或药疹、对称药物相关的三叉神经毒性和弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红斑感。在临床试验中，出现严重皮肤反应的中位时间为0.6个月(范围：0.1至6.4)。在发生皮肤反应导致剂量中断的患者(n=59)中，24%的患者在相同剂量下重新开始，16%的患者在减少剂量时再次发生严重的皮肤反应。2.6%的患者皮肤反应导致PADCEV的终止。密切监视患者在整个治疗过程中的皮肤反应。如临床所示，考虑局部皮质类固醇和抗组胺药。保留PADCEV，转介可疑SJS或TEN或严重(3级)皮肤反应的专科治疗。确诊SJS或TEN例患者永久停止PADCEV，或4级或复发3级皮肤反应。

高血糖与糖尿病酮症酸中毒(DKA)，包括发生在有或不存在糖尿病患者中的致命事件，用PADCEV治疗.基线血红蛋白A1C≥8%的患者被排除在临床试验之外。在临床试验中，在接受PADCEV治疗的680例患者中，14%的患者出现高血糖，7%的患者出现3~4级的高血糖。3~4级高血糖发生率在体重指数较高的患者和基线较高的A1C患者中呈持续上升趋势。5%的患者需要开始胰岛素治疗来治疗高血糖。高血糖发病时间中位数为0.6个月(范围：0.1~20.3)。在0.6%的患者中，高血糖导致PADCEV的终止。密切监测糖尿病或高血糖患者的血糖水平。如果血糖升高(>250 mg/dL)，停止PADCEV。

肺炎PADCEV治疗后发生严重、危及生命或致死性肺炎.在临床试验中，在接受PADCEV治疗的680例患者中，有3.1%有任何级别的肺炎，0.7%的患者有3-4级肺炎。在临床试验中，肺炎发病的中位时间为2.9个月(范围：0.6至6)。监测病人的体征和症状，以显示肺炎，如缺氧，咳嗽，呼吸困难或间质浸润X线检查。通过适当的调查，评估和排除这些迹象和症状的传染性、肿瘤性和其他原因。对持续性或复发性2级肺炎患者保留PADCEV，并考虑减少剂量。所有3级或4级肺炎患者永久停用PADCEV。

周围神经病变(PN)临床应用PADCEV的680例患者中，52%发生在临床试验中，其中感觉神经病变39%，肌无力7%，运动神经病变6%，3~4级反应4%。Pn发生在有或不存在PN的PADCEV治疗中。≥2级PN的中位发病时间为4.6个月(范围：0.1~15.8个月)。神经病变导致5%的患者停止治疗。监测新的或恶化的周围神经病变的症状，并考虑当PN发生时PADCEV的剂量中断或剂量减少。≥3级PN患者永久终止PADCEV。

眼病在安排眼科检查的384例患者中，有40%报告了PADCEV的临床试验。这些事件大多涉及角膜，包括与干眼症有关的事件，如角膜炎、视力模糊、泪液增多、结膜炎、角膜缘干细胞缺乏和角膜病。在PADCEV治疗过程中，34%的患者出现干眼症，13%的患者出现视力模糊。症状性眼病发病时间中位数为1.6个月(0~19.1个月)。监测患者的眼疾。考虑人工泪液预防干眼症和眼科评估，如果眼部症状发生或没有解决。考虑使用眼科局部类固醇治疗，如果在眼科检查后表明。考虑PADCEV对症状性眼病的剂量中断或剂量减少。

输注部位渗出PADCEV给药后，皮肤和软组织出现了继发于外溢的反应。在680例患者中，1.6%的患者发生皮肤和软组织反应，其中0.3%的患者发生3-4级反应。反应可能会延迟。红斑、肿胀、体温升高和疼痛持续到渗出后2-7天，并在高峰后1-4周内消退。2例(0.3%)出现继发性蜂窝织炎、大疱或剥脱的渗出反应。在开始PADCEV之前确保有足够的静脉通路，并在用药期间监测可能的外溢情况。如果发生渗出，停止输液并监测不良反应。

胚胎-胎儿毒性PADCEV可对孕妇造成胎儿伤害。告知病人胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性患者在PADCEV治疗期间和最后一次用药后2个月内使用有效避孕措施。建议具有生育潜力的男性患者在PADCEV治疗期间和最后一次剂量后4个月内使用有效避孕措施。

不良反应

最常见的不良反应，包括实验室异常(≥20%)皮疹，天冬氨酸转氨酶(AST)升高，血糖升高，肌酐升高，疲劳，PN，淋巴细胞减少，脱发，食欲下降，血红蛋白下降，腹泻，钠降低，恶心，瘙痒，磷酸酯下降，失调症，丙氨酸转氨酶(ALT)升高，贫血，白蛋白下降，中性粒细胞减少，尿酸盐升高，脂肪酶升高，血小板减少，体重减少，皮肤干燥。

EV-301研究：296名患者以前接受过PD-1 / L1抑制剂和铂类化疗。

47%的患者出现严重不良反应，其中以尿路感染、急性肾损伤(7%)和肺炎(5%)最为常见(≥2%)。死亡不良反应发生率为3%，包括多器官功能障碍(1.0%)、肝功能障碍、感染性休克、高血糖、肺炎和盆腔脓肿(各0.3%)。导致停药的不良反应发生率为17%，其中以PN(5%)和皮疹(4%)最为常见(≥2%)。导致剂量中断的不良反应发生率为61%，其中以PN(23%)、皮疹(11%)和疲劳(9%)最为常见(≥4%)。不良反应发生率为34%，最常见(≥2%)为PN(10%)、皮疹(8%)、食欲减退(3%)、疲劳(3%)。临床相关不良反应(

EV-201，第二组研究：89例患者以前使用过Pd-1/L1抑制剂，没有资格接受铂基化疗。

39%的患者出现严重不良反应，其中以肺炎、脓毒症和腹泻最为常见(5%)(≥3%)。死亡不良反应发生率为8%，包括急性肾损伤(2.2%)、代谢性酸中毒、脓毒症、多器官功能障碍、肺炎和肺炎(各1.1%)。20%的患者出现不良反应，其中以PN(7%)最为常见(≥2%)。60%的患者出现不良反应，以PN(19%)、皮疹(9%)、疲劳(8%)、腹泻(5%)、AST升高(3%)、高血糖(3%)为主。引起剂量减少的不良反应发生率为49%，以PN(19%)、皮疹(11%)和疲劳(7%)最为常见(≥3%)。

药物相互作用

其他药物对PADCEV的影响 (双P-GP与强CYP3A4抑制剂同时使用双P-GP和强的CYP3A4抑制剂，可增加未结合单甲基耳菌素E的暴露，增加PADCEV毒性的发生率或严重程度。当PADCEV与双P-GP和强CYP3A4抑制剂同时使用时，密切监测患者的毒性迹象。

特定人群

哺乳期。建议哺乳期妇女在使用PADCEV治疗期间不要母乳喂养，并在最后一次注射后至少3周内进行母乳喂养。

肝损害。避免在中重度肝损害患者中使用PADCEV。

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