Mektovi(binimetinib)与Braftovi康奈非尼(encorafenib)的重要安全信息

Mektovi(binimetinib)与Braftovi康奈非尼(encorafenib)的警告和注意事项

新的原发性恶性肿瘤，皮肤和非皮肤恶性肿瘤均可发生。在COLUMBUS试验中，2.6％的患者发生皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），包括角膜棘皮瘤（KA），1.6％的患者发生基底细胞癌。首次出现cuSCC / KA的中位时间为5.8个月。在开始治疗之前，治疗期间每2个月以及停药后最多6个月进行皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估处理可疑的皮肤病变。不建议对新发的原发性皮肤恶性肿瘤进行剂量调整。基于其作用机制，Braftovi康奈非尼(encorafenib)可通过突变或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤。监测接受Braftovi康奈非尼(encorafenib)治疗的患者的非皮肤恶性肿瘤的体征和症状。

BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进：体外实验表明，暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中MAP激酶信号的反常激活和增加的细胞增殖。启动Braftovi康奈非尼(encorafenib)之前，请先确认BRAF V600E或V600K突变的证据。

已有患者报道心肌病，表现为左心功能不全，伴有射血分数有症状或无症状降低。在COLUMBUS试验中，有7％的患者发生了心肌病，1.6％的患者发生了3级左心功能不全。首次出现左心功能不全（任何级别）的中位时间为3.6个月。心肌病在87％的患者中得到解决。在开始治疗前，开始治疗后1个月，然后在治疗过程中每2至3个月，通过超声心动图或MUGA扫描评估LVEF。基线射血分数低于50％或低于机构正常下限（LLN）的患者尚未建立安全性。有心血管危险因素的患者应密切监测。

静脉血栓栓塞症（VTE）：在COLUMBUS试验中，6％的患者发生VTE，其中3.1％的患者发生了肺栓塞。

MEKTOVI/BINIMETINIB

出血：在COLUMBUS试验中，出血发生在19％的患者中，≥3级出血发生在3.2％的患者中。在发生新的或进行性脑转移的情况下，致命的颅内出血发生在1.6％的患者中。最常见的出血事件是胃肠道疾病，包括直肠出血（4.2％），便血（3.1％）和痔疮出血（1％）。

眼毒性：在COLUMBUS试验中，有20％的患者发生了浆液性视网膜病变。视网膜脱离占8％，黄斑水肿占6％。有症状的浆液性视网膜病发生率为8％，无失明病例。首次发生浆液性视网膜病变（所有级别）的中位时间为1.2个月。RVO是已知的与MEK抑制剂有关的分类不良反应，可能在接受Mektovi(binimetinib)和恩可拉非联合治疗的患者中发生。在多项临床试验中，BRAF突变阳性的黑色素瘤患者中，有0.1％的患者发生了视网膜静脉阻塞（RVO）。既往有RVO病史或当前RVO危险因素包括不受控制的青光眼或有高粘度或高凝综合征的病史的患者，尚未确定Mektovi(binimetinib)的安全性。在24小时内对患者报告的急性视力丧失或其他视力障碍进行眼科评估。记录有RVO的患者永久停用Mektovi(binimetinib)。在哥伦布，Mektovi(binimetinib)与Braftovi康奈非尼(encorafenib)联合治疗的患者中有4％出现葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科评估，检查是否有新的或恶化的视力障碍，并跟踪新的或持续的眼科检查结果。

BRAFTOVI/康奈非尼/ENCORAFENIB

间质性肺疾病（ILD）：多项临床试验中，有0.3％的BRAF突变阳性黑色素瘤患者发生ILD，包括肺炎。评估新的或进行性无法解释的肺部症状或可能的ILD的发现。

肝毒性：在COLUMBUS试验中，肝功能实验室检查中3级或4级升高的发生率是丙氨酸氨基转移酶（ALT）为6％，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为2.6％和碱性磷酸酶为0.5％。没有患者出现3级或4级血清胆红素升高。在开始Mektovi(binimetinib)之前，治疗期间每月并根据临床指示监测肝实验室检查。

横纹肌溶解症：在COLUMBUS试验中，58％的患者血清CPK实验室值升高。在多个临床试验中，有0.1％的BRAF突变阳性黑色素瘤患者接受Mektovi(binimetinib)和encorafenib报道横纹肌溶解症。在开始Mektovi(binimetinib)之前，治疗期间和临床指示期间定期监测CPK和肌酐水平。

QTc延长：在某些患者中，Braftovi康奈非尼(encorafenib)与剂量依赖性QTc间隔延长有关。在COLUMBUS试验中，在0.5％（1/192）的患者中QTcF升高至> 500 ms。监测已患有QTc延长或有发生QTc延长的重大风险的患者，包括已知的长时间QT综合征，临床上明显的心律失常，严重或不受控制的心力衰竭以及服用与QT延长相关的其他药物的患者。在服用Braftovi康奈非尼(encorafenib)之前和期间纠正低钾血症和低镁血症。对于QTc> 500 ms，请保留，减少剂量或永久中止。

胚胎-胎儿毒性：当给孕妇服用时，Braftovi康奈非尼(encorafenib)或Mektovi(binimetinib)会造成胎儿伤害。Braftovi康奈非尼(encorafenib)可能会使荷尔蒙避孕药无效。对于服用Braftovi康奈非尼(encorafenib) + Mektovi(binimetinib)的患者，在治疗期间以及最终剂量后至少30天应使用非激素类避孕药。

与Braftovi康奈非尼(encorafenib)作为单一药物相关的风险：与将Braftovi康奈非尼(encorafenib)与Mektovi(binimetinib)组合使用时，某些不良反应的风险增加。21％的Braftovi康奈非尼(encorafenib)单药发生3级或4级皮肤病反应，而Braftovi康奈非尼(encorafenib)联合Mektovi(binimetinib)治疗的患者发生2％。如果Mektovi(binimetinib)被暂时中断或永久停用，请按照建议的剂量减少Braftovi康奈非尼(encorafenib)的剂量。

Mektovi(binimetinib)与Braftovi康奈非尼(encorafenib)的不良反应

最常见的不良反应（≥20％，所有等级，在COLUMBUS试验中）：疲劳（43％），恶心（41％），腹泻（36％），呕吐（30％），腹痛（28％） ，关节痛（26％），肌病（23％），角化过度（23％），皮疹（22％），头痛（22％），便秘（22％），视力障碍（20％），浆液性视网膜病（20％） 。在COLUMBUS试验中，<10％的患者发生的其他临床上重要的不良反应是面部轻瘫，胰腺炎，脂膜炎，药物超敏反应和结肠炎。

在COLUMBUS试验中，最常见的实验室异常（所有级别）（≥20％）包括肌酐升高（93％），肌酸磷酸激酶升高（58％），γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（45％），贫血（36 ％），ALT（29％），高血糖（28％），AST（27％）和碱性磷酸酶（21％）增加。

药物相互作用

避免将Braftovi(encorafenib)与强或中度CYP3A4抑制剂或诱导剂和敏感的CYP3A4底物同时使用。如果不能避免同时使用强效或中效CYP3A4抑制剂，请修改Braftovi(encorafenib)剂量。避免将Braftovi(encorafenib)与具有延长QT / QTc间隔的已知潜力的药物合用。

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