1.适应症及用法

比美替尼Mektovi与encorafenib联合用于经FDA批准的测试检测出BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗

2.剂量和给药

2.1患者选择

在启动比美替尼Mektovi之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。

2.2推荐剂量

比美替尼Mektovi的推荐剂量为45mg口服，每日2次，间隔约12小时，与encorafenib联合服用，直到疾病进展或不可接受的毒性。 参考encorafenib处方信息以获得推荐的encorafenib剂量信息。

比美替尼Mektovi可与食物同服或不随餐服用。在下次服用比美替尼Mektovi 6小时内不要服用错过的剂量。

如果服用比美替尼Mektovi后出现呕吐，不要服用额外的剂量，但继续下一个预定的剂量。

如果encorafenib永久停药，也停止使用MEKTOV。

3.剂型和剂量

片剂:15mg，黄色或深黄色，双凸椭圆形薄膜涂片，一面刻有“a”字，另一面刻有“15”字。

4.禁忌症

无。

5.警告和预防措施

5.1心肌病
心肌病，表现为左心室功能不全，伴有症状性或无症状的射血分数减少，已在使用比美替尼Mektovi和Enorafenib联合治疗的患者中报告。7%的接受比美替尼Mektovi+Enorafenib的患者出现心肌病的证据(左室射血分数(LVEF)低于机构LIN，左室射血分数(LVEF)下降10%(如超声心动图或MUGA检测)。3级心功能不全者占1.6%。比美替尼Mektovi联合Enorafenib治疗左室功能障碍(任何级别)的中位时间为3.6个月(0~21个月)。87%的接受比美替尼Mektovi+encorafenib的患者心肌病得到缓解。

开始治疗前、开始治疗后一个月、治疗期间每2~3个月一次超声心动图或MUGA扫描评价射血分数。在基线射血分数低于50%或低于正常(LUN)的机构下限的患者中，比美替尼Mektovi和Enorafenib的安全性尚未确定。使用比美替尼Mektovi治疗心血管危险因素时应密切监测。

根据不良反应的严重程度扣留、减少剂量或永久停止.

5.2静脉血栓栓塞
静脉血栓栓塞(VTE)发生在接受比美替尼Mektovi联合Enorafenib治疗的患者中占6%，其中3.1%的患者发生肺栓塞。根据不良反应的严重程度减少剂量或永久停止.

5.3眼毒性
浆液性视网膜病变

20%的患者发生浆液性视网膜病变，其中8%为视网膜脱离，6%为黄斑水肿。症状性浆液性视网膜病变发生率为8%，无失明病例。无患者因浆液性视网膜病变而停用比美替尼Mektovi；6%的患者要求剂量中断或剂量减少。第一次浆液性视网膜病变(所有级别)发病的中位时间为1.2个月(0~17.5个月)。

每次检查时评估视觉症状。定期进行眼科检查，检查新的或恶化的视力障碍，并跟踪新的或持续的眼科检查结果。根据不良反应的严重程度扣留、减少剂量或永久停止.

视网膜静脉阻塞

RVO是一种已知的与MEK抑制剂相关的不良反应，它可能发生在使用比美替尼Mektovi联合应用Enorafenib治疗的患者身上。在BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，1例有RVO(0.1%)，接受比美替尼Mektovi和Enorafenib治疗(n=690)。

比美替尼Mektovi的安全性在有RVO病史或目前RVO的危险因素中尚未确定，包括无控制的青光眼、高粘稠度或高凝血综合征史。

24小时内对患者报告的急性视力丧失或其他视力障碍进行眼科评估.有记录的RVO患者永久终止比美替尼Mektovi.

葡萄膜炎

葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎，已报告在使用比美替尼Mektovi与Encorafenib联合治疗的患者。使用比美替尼Mektovi联合环磷酰胺治疗的患者中葡萄膜炎的发生率为4%。

每次检查时评估视觉症状。定期进行眼科评估，观察新的或不断恶化的视力障碍，并跟踪新的或持续的眼科检查结果。根据不良反应的严重程度扣留、减少剂量或永久停止.

5.4间质性肺病
690例BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，2例(0.3%)发生肺间质性疾病(ILD)，包括肺炎。

评估新的或进展不明的肺症状或发现可能的ILD。根据不良反应的严重程度扣留、减少剂量或永久停止.

5.5肝毒性
当比美替尼Mektovi与Enorafenib联合使用时，可能发生肝毒性。接受比美替尼Mektovi联合Enorafenib治疗的患者肝功能实验室检查增加3级或4级的发生率为：丙氨酸转氨酶(ALT)6%，天冬氨酸转氨酶(AST)2.6%，碱性磷酸酶(ALP)0.5%。无3级或4级血清胆红素升高。

在比美替尼Mektovi开始前监测肝脏实验室检查，在治疗期间每月进行一次，如临床所示。根据不良反应的严重程度扣留、减少剂量或永久停止.

5.6横纹肌溶解
当比美替尼Mektovi与Enorafenib联合使用时，可发生横纹肌溶解。58%的患者使用比美替尼Mektovi和Enorafenib联合治疗后，血清CPK的实验室值升高。690例BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，1例(0.1%)报告横纹肌溶解。

在启动比美替尼Mektovi之前，定期监测CPK和肌酐的水平，在治疗期间，如临床所示。根据不良反应的严重程度扣留、减少剂量或永久停止.

5.7出血
当比美替尼Mektovi与encorafenib联合使用时，可能会发生出血。19%的接受比美替尼Mektovi联合环磷酰胺治疗的患者发生了出血。3级以上出血发生率为3.2%。最常见的出血事件为消化道出血，包括直肠出血(4.2%)、便血(3.1%)和痔出血(1%)。新发或进行性脑转移所致的颅内出血发生率为1.6%。

根据不良反应的严重程度扣留、减少剂量或永久停止.

5.8胚胎-胎儿毒性
根据动物研究的结果及其作用机制，比美替尼Mektovi可对孕妇造成胎儿伤害。Binimetinib在器官发生期间给予家兔胚胎毒性和流产作用，剂量大于或等于剂量，其剂量约为推荐临床剂量45mg，每日两次，约为人体暴露量的5倍。

告知妇女胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在使用比美替尼Mektovi期间和最后剂量后至少30天内使用有效避孕措施.

5.9与联合治疗有关的风险
比美替尼Mektovi与Enorafenib联合使用。关于适用于组合使用治疗的附加风险信息，请参阅encorafenib规定的信息。

6.不良反应

在接受比美替尼Mektovi的患者中，最常见的(≥25%)不良反应是疲劳、恶心、腹泻、呕吐和腹痛。

33%的接受比美替尼Mektovi的患者出现比美替尼Mektovi剂量中断的不良反应，其中以左室功能不全(6%)和浆液性视网膜病变(5%)最为常见。19%的接受比美替尼Mektovi联合环磷酰胺治疗的患者出现不良反应，其中以左室功能不全(3%)、浆液性视网膜病变(3%)和结肠炎(2%)最为常见。5%的接受比美替尼Mektovi的患者联合使用Enorafenib发生了不良反应，导致比美替尼Mektovi永久终止。导致比美替尼Mektovi永久停止的最常见的不良反应是出血2%，头痛1%。

在接受比美替尼Mektovi联合encorafenib治疗的患者中，其他临床重要的不良反应发生在<10%的患者中：

胃肠道疾病：结肠炎

皮肤和皮下组织疾病：脂膜炎

免疫系统紊乱：药物过敏

7.药物相互作用

比美替尼Mektovi没有观察到临床上重要的药物相互作用。

8.在特定群体中的使用

8.1怀孕
风险摘要

根据动物繁殖研究的结果及其作用机制，比美替尼Mektovi可对孕妇造成胎儿伤害。。目前还没有关于妊娠期间使用比美替尼Mektovi的临床数据。在动物繁殖研究中，在器官发生期间口服Binimetinib是胚胎毒性的，在家兔中是一种堕胎剂，其剂量大于或等于每日两次45毫克的人体暴露量的5倍。告知孕妇胎儿可能面临的风险。

在美国一般人口中，据估计，在临床公认的妊娠中，重大出生缺陷和流产的背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物数据

在生殖毒性研究中，在器官发生期间给大鼠注射Binimetinib会导致母体毒性，降低胎儿体重，增加≥30mg/kg/日剂量下骨化的变化(约为推荐临床剂量45mg/d的人体暴露量的37倍)。在妊娠兔体内，在器官发生期给予Binimetinib可导致母体毒性，降低胎儿体重，增加畸形，增加植入后损失，包括≥10mg/kg/d剂量的总妊娠损失(约为临床推荐剂量45mg/d的人体暴露量的5倍)。Binimetinib20mg/kg/d时，胎儿室间隔缺损和肺干改变明显增加(低于推荐临床剂量45mg/d的8倍，每日2次)。

8.2哺乳
风险摘要

目前还没有关于Binimetinib或其活性代谢物在母乳中存在的数据，也没有关于Binimetinib对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于比美替尼Mektovi可能对母乳喂养的婴儿产生严重的不良反应，建议妇女在使用比美替尼Mektovi期间和在最后剂量后3天内不要母乳喂养。

8.3具有生殖潜力的男女

在启动比美替尼Mektovi之前确认具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

比美替尼Mektovi给孕妇服用时会造成胎儿伤害。

建议具有生殖潜力的女性在使用比美替尼Mektovi期间和最后剂量后至少30天内使用有效避孕措施。

8.4儿科用途
比美替尼Mektovi在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年人的使用
在690例BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，比美替尼Mektovi(45mg，每日两次)联合环磷酰胺300~600mg，每日一次，在多项临床试验中，20%为65至74岁，8%为75岁及以上。与年轻患者相比，比美替尼Mektovi加encorafenib在老年患者的安全性和有效性方面没有总体上的差异。

8.6肝损害
Binimetinib浓度在中、重度肝损害患者中可能升高。轻度肝损害(总胆红素>1和≤1.5×ULN及任何AST或总胆红素、≤、ULN和AST>ULN)不建议对比美替尼Mektovi进行剂量调整。降低中度(总胆红素>1.5和≤3×ULN及任何AST)或严重(总胆红素>3×ULN和任何AST)患者的比美替尼Mektovi剂量

9.如何供应/储存和处理

储存于20°C至25°C(68°F至77°F)；允许在15°C至30°C(59°F和86°F)之间浮动

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