Mektovi比美替尼(Binimetinib)在低度浆液性卵巢癌中显示出有限活性

Mektovi比美替尼(Binimetinib)在3期MILO / ENGOT-ov11随机研究中显示了对低度浆液性卵巢癌患者的治疗活性。

在随机3期MILO / ENGOT-ov11研究（NCT01849874）中，MEK抑制剂Mektovi比美替尼(Binimetinib)（Mektovi）具有治疗低度浆液性卵巢癌（LGSOCs）患者的活性。但是，该试验未达到盲目的独立中央放射学评价（BICR）无进展生存期（PFS）的主要终点。

Mektovi比美替尼(Binimetinib)组BICR的中位PFS为9.1个月（95％CI，7.3-11.3），而对照组为10.6（95％CI，9.2-14.5）（HR，1.21; 95％CI，0.79-1.86） ，其中患者接受了医师选择的化学疗法。根据当地研究人员的评估，在化疗组中，使用Mektovi比美替尼(Binimetinib)（95％CI，9.1-17.7）的中位PFS为12.5个月，而在化疗组中为11.6个月（95％CI，10.0-16.1）（HR，0.87; 95％CI，0.56-1.34 ）。

MEKTOVI/BINIMETINIB

“尽管MILO / ENGOT-ov11试验未达到其主要终点，但Mektovi比美替尼(Binimetinib)确实显示出了临床上有意义的PFS和ORR，因此，在这种情况下，应将其视为可行的治疗选择，”研究作者由Bradley J领导医学博士僧侣写道。晚期LGSOC患者的中位OS [总体生存期]接近10年，在此期间，患者通常会因疾病而发病。目前，针对这种疾病的患者的治疗选择非常有限，很少能客观减轻疾病负担或延缓肿瘤进展。”

该研究将患者2：1随机分配，每天两次接受45 mgMektovi比美替尼(Binimetinib)（n = 201）或化疗（n = 102），后者是聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD），紫杉醇或托泊替康。继续治疗直至局部确定的进行性疾病，不可接受的毒性或无法继续接受方案指导的治疗。如果符合资格要求，则允许化疗组中的患者转用Mektovi比美替尼(Binimetinib)。

在进行中期分析的数据截止时，Mektovi比美替尼(Binimetinib)组的82％和化疗组的80％还活着。Mektovi比美替尼(Binimetinib)组中位总生存期（OS）为25.33个月（95％CI，18.46-未达到[NR]），而化疗组中位总生存期（OS）为20.83个月（95％CI，17.45-NR）（HR，0.85; 95％ CI，0.49-1.48）。

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Mektovi比美替尼(Binimetinib)的BICR客观缓解率（ORR）为16％，而化疗为13％，中位缓解持续时间（DOR）为8.05个月（95％CI，5.55-NR）与6.67个月（95％CI，3.71） -NR）。在数据截止时，来自Mektovi比美替尼(Binimetinib)组的23名患者和化疗组的8名患者正在进行反应。根据当地研究人员的评估，Mektovi比美替尼(Binimetinib)的ORR为18％，而化疗为13％，中位DOR为15.84个月（95％CI，10.41-NR）对9.89个月（95％CI，6.41-9.89）。

在2016年4月完成研究入组后，患者会收到中期结果的通知，并且可以根据需要继续接受治疗，直到达到治疗中断标准为止。此时，交叉停止。总体上，在收集了剩余数据之后，对341例患者进行了更新分析评估。Mektovi比美替尼(Binimetinib)（95％CI，7.5-12.9）的BICR中位PFS为10.4个月，而化疗组（HR，1.15; 95％CI，0.76-1.74）为11.5个月（95％CI，9.9-14.8），以及Mektovi比美替尼(Binimetinib)（95％CI，28.0-NR）的中位OS为34.6个月，而34.2个月（95％CI，21.6-NR）的中位操作系统分别为（HR，0.93; 95％CI，0.65-1.33）。根据当地研究者评估的最新反应数据，两组的ORR均为24％。

“重要的是要注意，在后续分析中，两个方面的OS估计值中位数都有所增加，这可能是由于最初的分析时，潜在的实质性随访相当大，中间值估计值的不稳定性（3年）。” Monk等人写道。

所有同意的具有足够档案组织的患者也接受了分子检测（n = 215）。总体而言，至少有5％的患者检测到47个突变。最常见的突变是KRAS，它发生在33％的患者中，并且似乎在研究的2个分支中出现频率均匀分布，而Mektovi比美替尼(Binimetinib)分支中有46名患者（32％），在研究中有24个患者（34％）。化疗组发生KRAS突变。

使用无偏二元分析评估最佳的ORR疗法作为二元反应，KRAS突变与对Mektovi比美替尼(Binimetinib)疗法的反应显着相关（OR，3.4； 95％CI，1.53-7.66；P = .003），而与化学疗法无关治疗（OR，2.13； 95％CI，0.67-6.81；P = .2）。当使用Mektovi比美替尼(Binimetinib)治疗时，该突变似乎也与PFS延长有关。在中位PFS KRAS谁收到Mektovi比美替尼(Binimetinib) -mutant患者是17.7个月（95％CI，12-NR）和10.8个月（95％CI，5.5-16.7）KRAS野生型臂（P = 0.006），而在化疗组中，KRAS的中位PFS为14.6个月（95％CI，9.4-NA）突变组与KRAS野生型组的11.5个月（95％CI，5.7-26.6）相比（P = .502）。

在KRAS突变也显著与Mektovi比美替尼(Binimetinib)治疗的患者中本地最好的回应谁曾可更新的本地RECIST 1.1响应和分子数据，其中的44％，相关的KRAS与19％相比-mutant患者完全缓解或部分缓解KRAS野生型（P = .004）。

MEKTOVI/BINIMETINIB

总体而言，Mektovi比美替尼(Binimetinib)组76％的患者经历了≥3级不良事件（AE），而化疗组中则为44％。Mektovi比美替尼(Binimetinib)中最常见的3级或更高级别AE包括血肌酐磷酸激酶升高（26％），呕吐（10％），腹泻（6％）和痤疮性痤疮皮炎（6％）。

导致永久终止治疗的AEs在Mektovi比美替尼(Binimetinib)组中占31％，而在化疗组中占17％。与掌ar红斑感觉异常相比，Mektovi比美替尼(Binimetinib)组中止治疗的最常见原因包括射血分数降低（4％），呕吐（3％），肠梗阻（2％）和视网膜静脉阻塞（2％）。综合征（5％）在化疗组中。Mektovi比美替尼(Binimetinib)组中有6例视网膜静脉阻塞，导致全部6例患者停药。研究人员指出，所有事件均已解决或解决，在研究中未观察到永久性失明或视力丧失。

接触研究药物的中位持续时间为4.1个月（范围0-24），而相对剂量强度的中位值为67.6％（范围6％-100％）。化疗组的中位暴露时间为4.1个月（范围0-18），在这一组中，有68％的患者接受了PLD，27％紫杉醇和5％拓扑替康。拓扑替康的中位相对剂量强度为71.3％，PLD为95.9％，紫杉醇为89.4％。

尽管该试验未达到其主要终点，但Monk等得出结论，“Mektovi在整个评估的功效终点中均显示出LGSOC的活性。化学疗法的反应大于预期。这项研究中观察到的安全性结果通常与已知的Mektovi安全性特征和MEK抑制剂类效应相符。”

_参考

Monk BJ, Grisham RN, Banerjee S, et al. MILO/ENGOT-ov11: Binimetinib versus physician’s choice chemotherapy in recurrent or persistent low-grade serous carcinomas of the ovary, fallopian tube, or primary peritoneum. Journ Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.20.01164

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