索托拉西布Lumykras(sotorasib)在晚期胰腺癌患者中显示活性与安全性
在一项I/II期CodeBreaK 100 研究中，索托拉西布Lumykras(sotorasib)单药治疗在经过大量预处理的 KRAS p.G12C突变晚期胰腺癌患者中显示出有希望的抗癌活性。索托拉西布Lumykras(sotorasib)治疗导致21%的患者出现缓解，中位无进展生存期（PFS）为4个月。总体而言，在本研究中，索托拉西布Lumykras(sotorasib)主要与重度预处理人群的低度副作用相关，安全性发现与之前在其他CodeBreaK 100试验中报道的结果一致。作者评论说，本研究中显示的索托拉西布Lumykras(sotorasib)的临床活性提供了靶向KRAS是一种可行策略的证据，并且在批准的晚期胰腺癌二线治疗方案观察到的结果的背景下，结果是有希望的。研究结果由美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心研究性癌症治疗学的David S. Hong博士及其同事于2022年12月21日在《新英格兰医学杂志》上发表。
以上图片为索托拉西布sotorasib(Lumakras/Lumykras)在致泰药业实拍图
作者在背景中写道，FOLFIRINO，白蛋白结合紫杉醇加吉西他滨，以及纳米脂质体伊立替康加亚叶酸钙和氟尿嘧啶化疗方案在胰腺癌中提供适度的生存和生活质量益处并引起副作用，因此由于年龄，体能状态或疾病相关的虚弱，它们不适合许多患者。其他几种疗法已被批准用于治疗胰腺癌。奥拉帕尼是一种PARP抑制剂，已被批准用于预处理的携带种系BRCA突变的转移性胰腺导管腺癌的维持治疗，该突变发生在4-7%的患者中。Pembrolizumab已被批准用于治疗不可切除或转移性，MSI高或dMMR实体瘤，这些肿瘤发生在1-2%的胰腺导管腺癌中。Larotrectinib和entrectinib是TRK抑制剂，被批准用于治疗NTRK基因融合的实体瘤。
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KRAS突变见于约90%的胰腺导管腺癌，这是胰腺癌最普遍的组织学类型，约1-2%的患者发生KRASp.G12C突变。索托拉西布Lumykras(sotorasib)是一种小分子，特异性且不可逆地抑制KRAS G12C。美国食品和药物管理局最近批准索托拉西布Lumykras(sotorasib)用于治疗KRAS p.G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。在NEJM上发表的最新文章中，作者报告了CodeBreaK 100研究I期和II期的KRAS p.G12C突变胰腺癌患者的结果。
研究小组进行了这项单组I/II期试验，以评估索托拉西布Lumykras(sotorasib)在先前至少接受过一次全身治疗的KRAS p.G12C突变胰腺癌患者中的安全性和有效性。第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推荐剂量。在II期，患者接受索托拉西布Lumykras(sotorasib)，剂量为960mg，口服，每日一次。第二阶段的主要终点是集中确认的客观反应，定义为完全或部分缓解。在两个阶段的汇总人群中评估疗效终点，包括客观反应、缓解持续时间、客观缓解时间、定义为客观反应或稳定疾病的疾病控制、PFS和总生存期（OS）。还评估了安全性。
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在这项国际，多中心，开放标签的研究中，在两个阶段，患者接受索托拉西布Lumykras(sotorasib)，直到疾病进展发生，出现不可接受的副作用或撤回同意。根据RECIST v1.1，通过盲法独立中心评价评估两个阶段的肿瘤反应。
I期和II期的合并人群由38名患者组成，所有患者在入组时都有转移性疾病，并且以前接受过化疗。在基线时，患者接受的中位数为2线（范围，1至8）。所有38例患者均接受索托拉西布Lumykras(sotorasib)治疗。共有8例患者有中心确认的客观缓解（21%;95%可信区间[CI] 10至37）。中位缓解时间为1.5个月;在84%的患者中观察到疾病控制。中位PFS为4.0个月（95%CI 2.8至5.6），中位OS为6.9个月（95%CI 5.0至9.1）。
16例患者（42%）报告了任何级别的治疗相关不良事件;6例患者（16%）出现3级不良事件。没有与治疗相关的不良事件是致命的或导致治疗中断。安全性结果与之前在其他CodeBreaK 100试验中报告的结果一致。腹泻和疲劳是最常见的治疗相关不良事件（5%的患者）。
作者评论说，在该分析中观察到的索托拉西布Lumykras(sotorasib)反应（21%）在数值上低于KRAS p.G12C突变NSCLC患者（37.1%），高于KRASp.G12C突变结直肠癌患者（9.7%）。尽管在这项研究中观察到的反应是有希望的，但对KRAS途径抑制敏感的各种肿瘤类型的机制尚不清楚，并且需要进一步的癌细胞生物学研究。
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对接受 KRAS G12C 抑制剂治疗的结直肠癌患者的数据分析表明，这些肿瘤中较高的受体酪氨酸激酶信号传导和受体的再激活，特别是具有 RAS 抑制作用的 EGFR 会减弱对 KRAS G12C 抑制剂的反应，并且与 KRAS G12C 和 EGFR 抑制剂联合治疗可提高疗效。目前尚不清楚类似的受体再激活是否会限制胰腺癌中索托拉西布Lumykras(sotorasib)的活性。正在积极研究新的索托拉西布Lumykras(sotorasib)组合，如CodeBreaK 101。
作者强调，与目前用于治疗胰腺癌的标准方案相比，安全性是有利的。然而，在评估这些方案的安全性和有效性的关键研究中，入组的患者数量多于当前研究中的入组人数。因此，需要更大队列的研究来阐明KRAS p.G12C突变对胰腺癌患者的预后影响。
作者评论说，本研究中显示的索托拉西布Lumykras(sotorasib)的临床活性提供了证据，证明靶向KRAS是治疗晚期胰腺癌的可行策略。此外，索托拉西布Lumykras(sotorasib)对KRASp.G12C突变的临床活性应激发旨在设计和开发与胰腺导管腺癌中更常见的KRAS突变形式相关的抑制剂的努力。评估索托拉西布Lumykras(sotorasib)与其他抗癌疗法联合使用的安全性和有效性的研究正在进行中。
这项工作得到了安进的支持，纪念斯隆凯特琳癌症中心的癌症中心核心拨款，MD安德森癌症中心支持补助金，临床转化科学奖以及德克萨斯州精准肿瘤学决策支持核心癌症预防研究所的资助。Sheikh Khalifa Bin Zayed Al Nahyan个性化癌症治疗研究所提供分子和其他服务。
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