重大突破！Lumakras（sotorasib，AMG510）打破KRAS靶点的”不可成药”魔咒

KRAS基因突变一直被认为是最难对付的基因突变之一，但最近取得了重大突破。美国FDA于2021年5月29日宣布加速批准安进（Amgen，AMGN.US）公司开发的Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这款药物的上市意味着针对KRAS蛋白的靶向治疗迈出了具有划时代意义的一步，打破了KRAS靶点被视为“不可成药”的“魔咒”，使“不可成药”靶点成为历史。据业内专家介绍，已经有许多患者开始使用该药物并获益。

以上图片为索托拉西布sotorasib(Lumakras/Lumykras)在致泰药业实拍图

KRAS基因突变与现有治疗的挑战

一方面，具有KRAS基因突变的肺癌患者往往对化疗药物的疗效不佳，与没有KRAS突变的患者相比，使用培美曲塞、紫杉醇等一线药物联合铂类化疗的效果较差。另一方面，只要存在KRAS基因突变，常见的针对EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向药物都无法使用。更令人担忧的是，在某些肿瘤中，KRAS基因突变的比例非常高：近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者携带KRAS突变，这意味着这些患者几乎没有可用的靶向药物，其生存期较短。如今，针对KRAS基因的专门靶向药物终于问世，Lumakras（sotorasib，AMG510）已在美国上市。

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Lumakras的作用机制和疗效

sotorasib（AMG510）是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，能够特异性地抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。AMG510与KRAS G12C突变产生的半胱氨酸发生共价结合，更倾向于与GDP结合，从而降低GTP与KRAS之间的亲和力。同时，它阻碍了鸟苷酸交换因子催化GTP替换GDP的过程，通过将KRAS G12C突变体特异性地不可逆地锁定在非激活的GDP结合状态，抑制其细胞增殖活性。

临床前研究显示，AMG510可以特异性地抑制KRAS G12C细胞系的生长，使由KRAS G12C突变引起的肿瘤退缩。临床试验研究表明，KRAS G12C突变实体瘤患者对AMG510具有良好的耐受性，并且在后续治疗期间没有观察到累积毒性。在联合用药的临床前试验中，AMG510与MAPK抑制剂或抗PD-1抗体的联合给药都能显著增强抗肿瘤活性，即使在KRAS G12C表达存在异质性的情况下，AMG510也可能是有效的抗肿瘤药物。研究显示，接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI：28-45），疾病控制率达到81%（95% CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。

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未来展望：更多针对KRAS的治疗药物的出现

随着对KRAS的深入研究，预计会有越来越多的针对KRAS的药物问世。Lumakras（sotorasib）AMG510的上市只是一个开始，我们期待未来有更多的RAS或KRAS靶向药物出现，攻克更多抗癌难题，为患者带来更多的选择和希望。

随着科学研究的不断深入，我们有理由期待更多创新性的治疗药物问世，以应对其他类型的KRAS突变相关肿瘤。科学家和医疗专家们正在全球范围内进行积极的研究和临床试验，致力于开发更多KRAS靶向药物，为患者提供更多治疗选择。

这一领域的突破将为患者和医疗界带来革命性的变革。随着技术的不断进步和知识的增长，我们有望攻克更多的抗癌难题，为患者提供更精准、有效的治疗方案。同时，这些新药物的出现也将带来希望和勇气，激发更多人投身于抗癌研究和创新，为人类的健康福祉作出更大贡献。

Lumakras的上市：催化更多研究和发现的开始

因此，尽管Lumakras的上市是一个重要的里程碑，但我们应该将其视为一个催化剂，推动更多的研究和发现，为抗癌事业带来更多突破和希望。我们期待着未来的发展，相信科学与医疗界的共同努力将为人类抗击癌症带来更多令人振奋的成果。

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