用于转移性结直肠癌（mCRC）的有效药物的开发取得了显著进展，将一线治疗的中位总生存期（OS）延长了30个月。然而，mCRC仍是癌症相关死亡的主要原因之一，许多患者经历了传统的细胞毒性和分子靶向药物难以治疗的阶段。在最初几行联合化疗失败后，包括用氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康，抗血管内皮生长因子和抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体治疗，标准治疗方案受到了限制。迄今为止，regorafenib（REG）和曲氟尿苷复方片Lonsurf（FTD/TPI）是基于一个全球性的随机III期试验[凡已被批准为晚期线治疗药物的患者的转移性结直肠癌药物只有]。REG是一种多激酶抑制剂，对几种血管生成受体酪氨酸激酶（RTK），致癌RTK，基质RTK和细胞内信号激酶具有活性。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf是三氟吡啶和盐酸替吡西酯的组合。三氟吡啶是基于胸腺嘧啶核苷的核酸类似物，替比西酯盐酸盐是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，可维持高三氟吡啶浓度。尽管尽管REG和FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf具有相似性，但并未在临床试验中直接进行比较，因此仍在讨论针对mCRC治疗的REG或FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf的适当选择。这项研究的目的是比较FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf和REG在mCRC难治的标准化学疗法患者中的实际疗效和安全性，并提出使用这两种药物治疗的预测或预后因素。

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材料和方法

患者选择

我们回顾性收集了2014年5月至2017年12月在日本两个三级转诊中心，神户市医疗中心综合医院和佐野医院接受REG或FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf作为挽救治疗的134例mCRC患者的临床数据。每个机构的道德委员会都进行了回顾性分析，并且放弃了获得知情同意的要求，因为这是一项回顾性调查。评估了长期生存，安全性和临床结果。该分析的主要纳入标准如下：组织学确认的大肠腺癌；对氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康，贝伐单抗和抗EGFR抗体的耐药性（仅限于野生型KRAS或RAS）; 可测量或可评估的病变；年龄≥20岁；ECOG PS 0至2；适当的器官功能。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf组中的一些患者使用贝伐单抗或帕尼单抗联合治疗。

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治疗和评估

FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf 以每月35 mg / m 2的剂量口服，每天两次，分别在每月的1-5天和8-12天。REG在每月的1-21天每天一次以160 mg每天一次给药，但在某些情况下，考虑到患者的病情，应以较低的剂量开始（17例；所有REG组患者中有32％的剂量以120 mg / 1例开始于80毫克/天）。如果肿瘤进展，发生严重毒性反应或出于任何原因在治疗医师的指导下终止治疗。

使用从医疗记录中收集的数据来分析患者的特征，不良事件，治疗反应，无进展生存期（PFS）和OS。这项研究的反应评估标准基于实体肿瘤（RECIST）1.1版的反应评估标准，不良事件是根据美国国家癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC）4.0版定义的。客观缓解率（ORR）包括完全缓解（CR）加部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）包括CR + PR加稳定疾病（SD）。OS被定义为从首次施用化学疗法到因任何原因死亡或最后确认生存的时间。PFS定义为从首次化疗开始到疾病进展，后续治疗，

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统计分析

使用R进行分析。使用Kaplan-Meier方法进行生存分析。使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验来分析分类数据并比较比例。p <0.05被认为具有统计学意义。

结果

患者特征

在FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf组中，有28例患者接受了额外的后续化疗，其中分别有17例和16例接受了REG和其他药物治疗。在REG组中，有37例患者接受了额外的后续化疗。其中，有27种接受了FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf，而有14种接受了其他药物。在FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf联合治疗组中，有24例患者为PS 0，只有1例患者为PS 1，而在FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf单药治疗组中，有29例患者为PS 0，18例患者为PS 1，5例患者为PS 2，其中提示更好的PS可能会导致联合治疗。

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生存和对治疗的反应

没有患者达到CR。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf和REG的ORR分别为3％和2％（p = 1.000）。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf和REG的DCR分别为43％和32％（p = 0.406）。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf和REG组的中位PFS分别为3.3和2.0个月（危险比[HR] = 0.52，p = 0.00055）。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf和REG组的中位OS分别为11.4和9.9个月（HR = 0.954，P = 0.837）。由于FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf组中的25名患者（32％）接受了分子靶向药物的联合治疗（贝伐单抗，n = 21；帕尼单抗，n = 4），因此我们比较了FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf单药治疗与使用FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf单药治疗的患者的OS和PFS FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf加上分子靶向药物。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf联合治疗和单药治疗组的中位OS分别为17.9和8.3个月（HR = 0.572，p = 0.176）。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf联合治疗和单药治疗组的中位PFS分别为6.3和2.5个月（HR = 0.474，p = 0.00845）。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf组合组的ORR和DCR分别为8％和72％，而单一疗法组的DCR为29％，而单一疗法组中没有人达到PR。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf单药治疗组和REG组的中位PFS分别为2.5个月和2.0个月（HR = 0.693，p = 0.069）。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf单药治疗组与REG组之间的OS中位数无显着差异（8.3个月与9.9个月，HR = 1.05，P = 0.828）。由于我们的原始数据包括接受REG或FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf作为既往治疗方案的患者，因此我们比较了从未接受这两种药物之一的患者。在没有进行过REG治疗的情况下，FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf组的中位PFS分别为3.8和1.8个月（n = 53）和在没有进行过FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf治疗的REG组中（n = 40）（HR = 0.428，p = 0.0003）。不使用REG治疗的FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf组和不使用FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf治疗的REG组的中位OS分别为12.7和9.9个月（HR = 0.825，p = 0.49）。

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对OS与东部合作肿瘤小组表现状态（ECOG PS）之间的关系进行分析后发现，后者对OS的影响，在PS 0，PS 1和PS 2组中分别为13.4、5.9和5.1个月（HR） = 2.26，p <0.0001）。。此外，接受或不接受其他后续治疗的患者的OS分别为16.8或6.0个月，差异具有统计学意义（p <0.0001）。30名患者接受了生物制剂作为后续治疗，中位OS​​为27.6个月。在这30例患者中，有21例接受了生物制剂治疗，再次受到挑战。36名患者未接受生物制剂作为后续治疗，中位OS​​为12.9个月。事实证明，使用生物制剂进行后续治疗的患者的OS明显优于未使用生物制剂的患者（p = 0.02）。具有统计学意义的肝转移患者的OS比不具有肝转移的患者的OS短（P = 0.005）。OS的亚组分析显示按患者年龄无统计学差异。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf治疗的<65岁和≥65岁患者的中位OS分别为12.6和10.4个月（p = 0.577）。REG治疗的<65岁和≥65岁患者的中位OS为10.7和9。分别为21个月（p = 0.621）。进行多变量Cox回归分析以检查临床特征（例如年龄，ECOG PS，每种药物的PFS或OS上的RAS，主要部位和其他治疗方法。年龄和ECOG PS与FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf的PFS相关（p = 0.008，0.033），而ECOG PS与REG的PFS相关（p = 0.049）。进一步的后续治疗与FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf的OS相关（p = 0.004），另外的后续治疗和ECOG PS与REG的OS相关（p = 0.0003）。ECOG PS影响PFS（p = 0.02），PS 0组最长。<65岁的患者的PFS短于≥65岁（p = 0.03）。有或没有肝转移的患者的PFS均无显着性差异（p = 0.06）。按性别分类时，PFS和OS均无差异（p = 0.82，0.32）。

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