Linvoseltamab在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的持久疗效

在2024年欧洲血液学协会（EHA）大会上，公布了一项关于新型双特异性抗体linvoseltamab的最新研究结果。该研究是一项1/2期LINKER-MM1研究（NCT03761108），主要针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者，尤其是具有高风险特征的患者。

一、研究背景与目的

复发或难治性多发性骨髓瘤是一种治疗挑战性很大的血液系统恶性肿瘤。随着抗体药物的发展，双特异性抗体因其独特的机制在治疗上展现出巨大的潜力。Linvoseltamab是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3的双特异性抗体，旨在通过同时结合肿瘤细胞和T细胞，激发T细胞对肿瘤的杀伤作用。本研究的主要目的是评估linvoseltamab在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和疗效。

二、研究设计与方法

1. 研究设计

该研究分为两个阶段：1期以评估药物的安全性为主，2期则主要关注客观缓解率（ORR）。在1期阶段，患者被随机分配接受不同剂量的linvoseltamab，以确定最佳剂量。在2期阶段，所有患者均接受每周一次的200mg剂量，后续根据疗效调整为每两周或每四周一次。

2. 患者特征

研究共纳入117名患者，患者的中位年龄为70岁，其中26.5%的患者年龄在75岁或以上。大多数患者为白人（70.9%），且54.7%的患者为男性。根据国际分期系统（ISS），41.9%的患者处于I期，35.0%处于II期，17.9%处于III期。此外，39.3%的患者具有高风险细胞遗传学特征，16.2%的患者伴有髓外浆细胞瘤。

3. 治疗方案

在治疗方案方面，研究中患者在第1天接受5mg的静脉注射，第8天接受25mg的静脉注射。在随后的3至14周内，每周接受200mg剂量的治疗。对于达到非常好的部分缓解（VGPR）或更好的患者，并且治疗时间超过24周的患者，治疗方案调整为每四周一次。

三、研究结果

1. 疗效评估

在中位随访时间为14.3个月时，linvoseltamab在200mg剂量组中的客观缓解率为71%，其中50%的患者达到完全缓解（CR）或更好的效果。具体数据如下：

• 44.4%的患者达到严格完全缓解（sCR）
• 5.1%的患者达到完全缓解（CR）
• 13.7%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）
• 7.7%的患者达到部分缓解（PR）

2. 高风险亚组分析

在预先设定的高风险亚组中，linvoseltamab同样展现出显著的疗效：

• 年龄在75岁或以上的患者（n=31）：ORR为71.0%，达到CR或更好的比例为54.8%
• 具有高风险细胞遗传学特征的患者（n=46）：ORR为67.0%，达到CR或更好的比例为47.5%
• III期疾病患者（n=21）：ORR为61.9%
• 基线时伴有髓外疾病的患者（n=19）：ORR为52.6%
• 三重难治患者（n=19）：ORR为73.7%

3. 深度缓解与持久性

研究表明，患者的缓解程度随着时间的推移逐渐加深。达到部分缓解（PR）或更好的中位时间为1个月，达到VGPR或更好的中位时间为2.6个月，达到CR或更好的中位时间为8.5个月。在接受治疗至少24周后，58名患者调整为每四周一次的给药方案，31名VGPR患者中有65%达到了CR或更好的缓解。

四、安全性与不良反应

1. 常见不良反应

Linvoseltamab的安全性总体可接受，最常见的不良事件包括细胞因子释放综合症（CRS）、中性粒细胞减少和贫血。在200mg剂量组中，所有患者均经历了不同程度的不良事件，其中73.5%的患者出现了3级或4级不良事件。具体常见不良反应如下：

• 中性粒细胞减少：42.7%（任何级别），41.9%（3级或4级）
• 贫血：38.5%（任何级别），30.8%（3级或4级）
• CRS：46.2%（任何级别），0.9%（3级或4级）

2. 其他不良反应

其他常见的不良反应还包括腹泻、咳嗽、疲劳、关节痛、低钾血症、头痛、恶心、新冠肺炎、背痛和呼吸困难等。此外，7.7%的患者出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS），所有事件均与CRS或输注相关反应同时发生。

五、前景与未来研究方向

1. 进一步的研究与比较

目前，linvoseltamab的安全性和疗效仍在进一步研究中。开放标签、随机化的3期LINKER-MM3试验（NCT05730036）正在进行中，旨在比较linvoseltamab与elotuzumab（Empliciti）、pomalidomide（Pomalyst）和地塞米松组合治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的安全性和疗效。

2. 潜在临床应用

对于经过多次治疗的多发性骨髓瘤患者，BCMAxCD3双特异性抗体linvoseltamab提供了一种新的“现成”治疗选择，其客观缓解率在61%到63%之间。linvoseltamab不仅在常规给药方案下显示出良好的疗效，而且在调整为每月一次的给药方案后，疗效持续深化，显示出极大的临床应用潜力。

六、结论

Linvoseltamab在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤中展现出显著的疗效，特别是在高风险患者群体中。随着更多数据的积累和进一步研究的推进，linvoseltamab有望成为该领域的关键治疗选择。尽管存在一定的不良反应，其总体安全性仍然可控，为患者带来了新的希望。未来，linvoseltamab的应用前景广阔，值得持续关注和深入研究。

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