拉罗替尼(Larotrectinib)在非原发性中枢神经系统TRK融合癌中显示持久疗效和安全性

神经营养因子酪氨酸激酶（NTRK）基因融合是多种肿瘤的致癌驱动因子。拉罗替尼(Larotrectinib)是一种高度选择性的中枢神经系统（CNS）活性肌动蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已获批用于治疗TRK融合癌的成人和儿童患者。在对206名非原发性CNS TRK融合癌患者进行的综合分析中，拉罗替尼Vitrakvi(Larotrectinib)显示出调查者评估的客观缓解率（ORR）为75%；中位无进展生存期（PFS）为35.4个月（Hong等，ASCO 2021）。我们根据扩展数据集的中央评估结果报告了更新的疗效和安全性数据。

方法

数据汇总自三个临床试验（NCT02576431，NCT02122913和NCT02637687），这些试验纳入了接受拉罗替尼(Larotrectinib)治疗的非原发性CNS TRK融合癌患者。拉罗替尼(Larotrectinib)的给药持续到疾病进展、停药或无法接受的毒性发生。ORR由独立评估委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准进行评估。数据截断日期为2021年7月20日。

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结果

截至数据截断日期，269名接受拉罗替尼(Larotrectinib)治疗的患者中，244名患者的疗效可由IRC评估。研究包括25种不同的肿瘤类型。最常见的是软组织肉瘤（43%）（包括婴儿纤维肉瘤[18%]和其他软组织肉瘤[25%]）、甲状腺癌（11%）、肺癌（10%）、涎腺肿瘤（9%）和结直肠癌（7% [结肠18例；直肠1例]）。94名（35%）患者年龄小于18岁，175名（65%）患者年龄大于等于18岁。患者基因融合涉及NTRK1（46%）、NTRK2（3%）或NTRK3（51%）。27%、28%和45%的患者之前接受了0、1和≥2种系统治疗。ORR为69%（95%置信区间[CI] 63-75）：64例（26%）完全缓解（CR），其中包括13例（5%）病理学缓解，104例（43%）部分缓解，41例（17%）稳定疾病，20例（8%）进展性疾病和15例（6%）未确定。至缓解时间的中位数为1.8个月（范围0.9-16.2）。缓解持续时间（DoR）的中位数为32.9个月（95% CI 27.3-41.7）；中位随访时间为28.3个月。中位PFS为29.4个月（95% CI 19.3-34.3）；中位随访时间为29.3个月。在中位随访时间为32.2个月时，中位总生存期（OS）尚未达到；48个月OS率为64%（95% CI 55-73）。治疗持续时间范围为0.1至67.9个月。与治疗相关的不良事件（TRAEs）主要为1-2级；50例（20%）患者发生3-4级TRAEs。5例（2%）患者因TRAEs停止治疗。为了排除持续招募对中位DoR的可能混杂效应，我们在截至2019年7月的164名患者子集中进行了探索性分析。ORR为74%（95% CI 67-81），中位DoR为34.5个月（95% CI 27.6-43.3），中位随访时间为34.1个月。

结论

随着更长时间的随访，拉罗替尼(Larotrectinib)继续显示出快速持久的疗效，延长生存益处和良好的安全性。这些结果凸显了在癌症患者中检测NTRK基因融合的重要性。

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