Krazati（adagrasib）用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）

Krazati ™（adagrasib）是一种高选择性、小分子 RAS GTPase 家族抑制剂，适用于治疗患有局部突变的克尔斯滕大鼠肉瘤（KRAS）G12C 和晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者。之前接受过至少一种全身治疗。Krazati 由美国生物技术公司 Mirati Therapeutics (Mirati) 开发，于 2022 年 12 月获得 FDA 批准。它是继安进 (Amgen) 的 KRAS 后，第二个获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于晚期、既往治疗的 NSCLC 的 KRAS 抑制剂抑制剂Lumakras（sotorasib），于2021年5月获得批准。

Krazati 为速释、椭圆形、白色至灰白色薄膜衣片，口服剂量为 200 毫克。Mirati 通过美国独立专业药房Onco360 ®销售该药物。该药物正在作为单一疗法以及与其他抗癌药物联合治疗患有晚期 KRAS G12C突变实体瘤（如非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌）的患者进行研究。

用于识别 KRAS G12C突变的伴随诊断

Mirati 和美国诊断公司安捷伦开发了 Agilent Resolution ctDx FIRST，这是一种液体活检伴随诊断测试。此外，Mirati还与德国生物技术公司QIAGEN合作开发了基于组织的Therascreen ® KRAS RGQ PCR试剂盒。两项测试均能识别出携带 KRAS G12C突变的患者。这两种伴随诊断方法于 2022 年 12 月获得FDA批准使用 Krazati 治疗晚期非小细胞肺癌，同时该药物本身用于治疗相同病症的速度也得到了加速批准。经 FDA 批准的伴随诊断测试确定符合资格的患者现在可以接受该治疗。

Krazati 的监管批准

2021 年 6 月，Adagrasib 获得 FDA 突破性疗法认定，用于潜在治疗具有 KRAS G12C突变且既往接受过全身治疗的 NSCLC 患者。FDA于2022年2月接受了该公司提交的阿达格拉西治疗该病症的新药申请（NDA）。

2022年5月，Mirati向欧洲药品管理局（EMA）提交了阿达格拉西（adagrasib）的营销授权申请（MAA），用于治疗既往接受过治疗的携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。Krazati 还拥有 FDA 授予的用于治疗 NSCLC 患者的快速通道和孤儿药资格。

非小细胞肺癌的病因

肺癌是世界上最常见的癌症之一，2020 年有 221 万新发病例和 180 万人死亡。肺癌主要有两种类型。从组织学上看，它们是 NSCLC（约占肺癌病例的 85%）和小细胞肺癌（SCLC）（约占病例的 15%）。KRAS 充当细胞生长的开关，指示细胞在正常条件下停止生长。当 KRAS 发生突变时，细胞会继续异常生长，并常常发展成一些最具侵袭性的癌症。KRAS G12C是 NSCLC 中最常见的 KRAS 突变，约 14% 的 NSCLC 患者发生这种突变。

Krazati的作用机制

Krazati 是一种高度选择性、有效且不可逆的 KRAS G12C抑制剂，可与 KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，并将突变 KRAS 蛋白锁定在非活性状态，从而在不改变野生型 KRAS 蛋白的情况下阻止下游信号传导。该药物可阻断 KRAS G12C突变细胞中的肿瘤细胞生长和活力。它导致 KRAS G12C突变肿瘤异种移植模型中的肿瘤消退，脱靶活性可以忽略不计。

Krazati 的临床试验

FDA 对 Krazati 的加速批准是基于一项名为 KRYSTAL-1 的多中心、单臂、开放标签扩展队列临床试验的结果。在这项研究中，该药物的疗效在 112 名患有 KRAS G12C突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中进行了评估，这些患者的疾病在铂类化疗和免疫检查点抑制剂同时或序贯给药期间或之后出现进展。患者每天口服两次 600 毫克阿达格拉西，直到出现不可接受的毒性或疾病进展迹象。每六周评估一次肿瘤发展。主要疗效结果指标是经盲法独立中央审查 (BICR) 使用实体瘤疗效评估标准 (RECIST v1.1) 确定的客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。患者的 ORR 达到 43%，其中 80% 的患者实现了疾病控制。中位 DOR 为 8.5 个月。临床试验中患者报告的最常见副作用包括腹泻、恶心、疲倦、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、呼吸困难、水肿和食欲下降。

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