AACR：三个关键基因的突变与 KRAS G12C 抑制剂治疗的肺癌患者不良预后相关
佛罗里达州奥兰多——德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员领导的一项新研究发现，三种肿瘤抑制基因（KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A）同时发生的突变与 KRAS G12C 患者的不良临床结果有关。使用 KRAS G12C 抑制剂阿达格拉西 (adagrasib) 或索托拉西 (sotorasib) 治疗的突变型非小细胞肺癌 (NSCLC)。 该研究结果今天在美国癌症研究协会 (AACR) 2023 年年会上公布，并发表在AACR 期刊《Cancer Discovery》上。这项研究涵盖了迄今为止使用任一药物治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的最大队列，为临床医生和科学家提供了一个框架，可以根据预测的临床结果对患者进行分层，并为那些不太可能受益的患者制定更有效的治疗策略单独使用 KRAS G12C 抑制剂。
“KRAS G12C 抑制剂彻底改变了肺癌患者的护理，但当这些药物作为单一药物使用时，我们发现临床结果不一致，”主要作者、胸科/头颈科助理教授 Marcelo V. Negrao 医学博士说医学肿瘤学。“因此，了解生物标志物并定义能够从单药治疗中获得更好结果的患者亚组以及需要不同治疗策略的患者非常重要。”KRAS 蛋白负责调节正常细胞生长和增殖，但激活突变会导致异常生长和癌症发展。KRAS 是非鳞状 NSCLC 最常见的致癌驱动因素，在 25-30% 的患者中发现突变。大约 13% 的病例中发现 KRAS G12C 突变。阿达拉西和索托拉西均已获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗至少一种既往标准全身治疗失败后的晚期 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者。不幸的是，虽然许多患者受益于这些靶向治疗，但大多数患者无法通过单一疗法实现持久的疾病控制。因此，使用这两种药物治疗的患者的中位无进展生存期 (PFS) 约为 6-7 个月，Negrao 解释道。为了更好地了解与 KRAS G12C 抑制剂反应或耐药相关的分子因素，研究人员收集了来自美国和欧洲 21 个中心的 424 名患者组成的队列，这些患者接受单药阿达格拉西或索托拉西治疗。所有患者的总有效率 (ORR) 为 34%，中位 PFS 为 5.2 个月。结果与所使用的特定 KRAS G12C 抑制剂之间没有显着关联。
研究人员将具有不同临床结果的患者与阿达格拉西和索托拉西进行了比较，包括那些具有持久获益的患者（PFS 至少 6 个月）和那些早期进展的患者（PFS 为 3 个月或更短）。对每组中同时发生的突变进行的公正分析显示，KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 的突变在早期进展的患者中显着丰富。每个基因的突变与显着缩短的 PFS 和总生存期独立相关。相比之下，STK11 和 TP53（两个经常突变的基因）的突变似乎与这两种药物的结果无关。当一起评估时，队列中约三分之一的患者存在 KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 突变，约占使用单药 KRAS G12C 抑制剂表现出早期疾病进展的患者的一半。Negrao 解释说，这三个基因通常使用当前的肿瘤分析组进行测序，因此可以利用这些知识轻松地将患者分为具有不同临床结果的组。
在一项探索性分析中，与 DNA 损伤修复和 ATRX/DAXX 通路相关的基因的共突变与改善的结果相关，而 RAS 基因的额外改变和 PI3K/AKT/MTOR 通路基因的突变与较差的结果相关。然而，这些突变在该队列中不太常见，需要进一步研究。“这项研究建立了 KRAS G12C 抑制剂单一疗法的早期疾病进展的共同突变图景，并为具有不同组合策略的个性化治疗方法提供了蓝图，”演讲者和高级研究作者 Ferdinandos Skoulidis 博士说。胸部/头颈肿瘤内科副教授。“展望未来，我们计划更深入地研究这些分子定义的亚组，并尝试为每组患者确定最佳的个体化治疗策略。”
Skoulidis 指出，这项研究有助于形成合理的假设，即哪些治疗策略可能在每个亚组中效果最好。MD 安德森研究人员正在积极开发新的基于 KRAS G12C 抑制剂的联合疗法以及新型免疫疗法，作为下一步解决这些患者未满足的需求。这项研究得到了美国国立卫生研究院/国家癌症研究所 (1R01 CA262469-01、P30 CA016672、T32-GM07019)、MD 安德森肺癌 Moon Shot®、Rexanna 抗击肺癌基金会、Elva J. 和 Clayton L 的支持. McLaughlin 肺癌研究基金、Stuie 团队和 LUNGSTRONG 以及德国肺部研究中心。合作作者的完整列表及其披露信息可以在此处的全文中找到。
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