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Astex制药在国际骨髓增生异常综合征大会上介绍了MDS和CMML口服低甲基化剂INQOVI®（地西他滨和cedazuridine）第3阶段研究的总生存数据

• 研究实现了31.7个月的中位总生存期
• 更新的疗效数据显示总体反应率为62%，22%的患者达到完全反应
• INQOVI是唯一一种与其静脉内(IV)形式具有同等暴露量的口服低甲基化剂

总部位于日本东京的大冢制药有限公司的全资子公司AstexPharmaceuticals,Inc.宣布了更新的临床数据，包括总体中位数生存率(mOS)，来自INQOVI®的ASCERTAIN 3期试验，该公司的口服地西他滨和cedazuridine（ASTX727或DEC-C）的固定剂量组合治疗中度和高危骨髓增生异常综合征(MDS)包括慢性骨髓增生异常综合征(MDS)的成人白血病（CMML）。mOS为31.7个月。

美国田纳西州范德比尔特大学医学院内科医学和癌症生物学教授MichaelSavona医学博士代表研究人员在加拿大多伦多举行的第16届国际骨髓增生异常综合征大会上发表了上述数据。

ASCERTAIN临床试验设计为一项随机交叉研究，比较口服地西他滨(35mg)和cedazuridine(100mg)固定剂量复方片剂，每天一次，连续5天，以28天为周期，与静脉注射地西他滨(20mg/m²)相比在前2个周期中，在28天周期中每天1小时静脉输注，持续5天。从第3周期开始，患者继续接受口服地西他滨和cedazuridine。总5日地西他滨下面积的曲线（AUC）口服地西他滨和cedazuridine和IV地西他滨等价的研究的主要终点数据是在2019年十二月在血液学届年会的美国社会先前呈现的口腔/IV地西他滨5天AUC为98.9%，90%置信区间为92.7%至105.6%。

该研究的安全性结果与静脉注射地西他滨的预期结果相似，与静脉注射地西他滨相比，第1周期中使用INQOVI的血细胞减少症发生率略高。血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血最常见的不良事件(AE)与胃肠外低甲基化剂治疗的预期AE一致。

在用于评估总生存率的更成熟数据集中，可评估患者的完全缓解(CR)率为22%，总体缓解率(CR+部分缓解+骨髓CR+血液学改善)为62%。

“总而言之，ASCERTAIN3期研究数据支持口服地西他滨和cedazuridine在治疗MDS和CMML患者中具有相当大的治疗效用，”ASCERTAIN3期研究的联合首席研究员、医学博士MichaelSavona说。“地西他滨和cedazuridine的固定剂量组合是唯一可用的口服DNA甲基转移酶抑制剂/低甲基化剂，已证明与IV形式的暴露相当。这项研究的中位总生存数据使口服地西他滨和cedazuridine成为胃肠外给药的替代选择地西他滨治疗这些疾病的患者。”

TaihoOncology,Inc.的总裁兼首席执行官TimothyWhitten补充道:“我们受到来自确定试验数据的鼓舞，该数据继续显示口服地西他滨和cedazuridine对于MDS和CMML患者是一个有前途的治疗选择。重要的是，患者可以从居家低甲基化药物治疗的便利中获益，并可能减少就诊次数和相关旅行。”

AstexPharmaceuticals,Inc.首席医疗官HaroldKeer医学博士表示，根据ASCERTAIN临床项目的数据，正在对INQOVI与其他药物联合治疗血液系统恶性肿瘤进行研究。“这些研究中的第一项正在调查地西他滨和西沙尿苷全口服联合维奈托克治疗AML。我们非常感谢所有为口服地西他滨临床开发计划做出贡献的患者、护理人员、合作研究和制造组织以及医疗保健专业人员和西沙尿苷。”

INQOVI是一种经批准的抗癌DNA低甲基化剂地西他滨(decitabine)和cedazuridine(cytidine脱氨酶抑制剂)的固定剂量口服组合药物。通过抑制肠道和肝脏中的胞苷脱氨酶，INQOVI的设计允许在给定周期内口服地西他滨超过5天，以达到类似的全身IV地西他滨暴露。一期和二期临床研究结果分别发表在《柳叶刀血液学》和《血液》上。

INQOVI于2020年7月获得美国食品和药物管理局(FDA)和加拿大卫生部的批准。INQOVI是第一个也是唯一一个被FDA和加拿大卫生部批准用于治疗包括CMML在内的中高危MDS成人的口服低甲基化药物。

INQOVI在美国和加拿大的商业化分别由TaihoOncology,Inc.和TaihoPharmaCanada,Inc.进行。Astex、Otsuka和Taiho都是Otsuka集团公司的成员。

适应症

INQOVI(地他滨和cedazuridine)适用于患有骨髓增生异常综合征(MDS)的成人患者的治疗，包括既往治疗和未治疗的、具有以下法-美-英亚型(难治性贫血、带环状铁母细胞的难治性贫血、母细胞过多的难治性贫血、慢性粒细胞白血病[CMML])和中-1、中-2和高危国际预后评分系统组。

重要安全信息

警告和注意事项

骨髓抑制：INQOVI可能发生致命和严重的骨髓抑制。根据实验室值，82%的患者出现新的或恶化的血小板减少症，76%的患者出现3级或4级。73%的患者发生中性粒细胞减少症，71%的患者发生3级或4级。71%的患者发生贫血，55%的患者发生3或4级贫血。33%的患者出现发热性中性粒细胞减少症，32%的患者出现3级或4级。骨髓抑制（血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血和发热性中性粒细胞减少症）是INQOVI剂量减少或中断的最常见原因，发生在36%的患者中。1%的患者因骨髓抑制（发热性中性粒细胞减少症）而永久停药。

INQOVI可能会发生致命和严重的感染并发症。21%的患者发生肺炎，15%的患者发生3级或4级肺炎。14%的患者发生败血症，11%的患者发生3级或4级。1%的患者发生致命性肺炎，1%发生致命败血症，1%发生致命败血性休克。

在开始INQOVI之前、每个周期之前以及根据临床指示监测反应和毒性时，获取全血细胞计数。酌情使用生长因子和抗感染疗法进行治疗或预防。延迟下一个周期并按照推荐的相同或减少的剂量恢复。

胚胎-胎儿毒性：INQOVI可导致胎儿伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议患者在用INQOVI治疗期间和最后一次给药后6个月（女性）或3个月（男性）使用有效的避孕措施。

不良反应

>5%患者的严重不良反应包括发热性中性粒细胞减少症(30%)、肺炎(14%)和败血症(13%)。致命不良反应包括败血症（1%）、感染性休克（1%）、肺炎（1%）、呼吸衰竭（1%），脑出血和猝死各1例。

最常见的不良反应(≥20%)是疲劳、便秘、出血、肌痛、粘膜炎、关节痛、恶心、呼吸困难、腹泻、皮疹、头晕、发热性中性粒细胞减少、水肿、头痛、咳嗽、食欲下降、上呼吸道感染、肺炎，转氨酶升高。最常见的3级或4级实验室异常(>50%)是白细胞减少、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和血红蛋白减少。

在特定人群中使用

哺乳期：由于母乳喂养的孩子可能出现严重的不良反应，建议女性在使用INQOVI治疗期间和最后一次给药后至少2周内不要母乳喂养。

肾功能不全：对于轻度或中度肾功能不全（基于Cockcroft-Gault的肌酐清除率[CLcr]为30至89mL/min）的患者，不建议调整INQOVI的剂量。由于不良反应增加的可能性，经常监测中度肾功能不全（CLcr30至59mL/min）患者的不良反应。尚未在严重肾功能损害（CLcr15至29mL/min）或终末期肾病（ESRD：CLcr<15mL/min）患者中研究INQOVI。

关于骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)

骨髓增生异常综合征是一组异质性造血干细胞疾病，其特征是髓系、红细胞和巨核祖细胞的发育异常，并与影响三个谱系中的一个或多个的血细胞减少有关。美国MDS的发病率估计为每年10,000例，尽管这种情况被认为诊断不足。所述的患病率估计为60,000至在美国170000MDS在三分之一的患者可发展成急性骨髓性白血病（AML）。MDS患者预后差；患者死于与血细胞减少相关的并发症（感染和出血）或转化为AML。

CMML是一种克隆性造血系统恶性肿瘤，其特征在于异常单核细胞在骨髓和血液中的积累。在美国，CMML的发病率约为每年1,100例新病例，并且CMML可能在15%至30%的患者中转变为AML。

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