依鲁替尼(Imbruvica)间歇性给药用于慢性淋巴细胞白血病维持疗效的同时降低心血管毒性

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种具有挑战性的血液系统恶性肿瘤，其治疗方案一直在不断发展演进。依鲁替尼(Imbruvica，Ibrutinib)在 CLL 的治疗中占据着重要地位，然而，其长期使用可能存在诸如心血管毒性等问题，这促使研究人员去探索替代的给药方案。2024 年欧洲血液学协会（EHA）大会上展示的 II 期 IbruOnOff 试验（NCT04771507），为了解依鲁替尼(Imbruvica)在 CLL 患者中间歇性给药在有效性和安全性（特别是心血管毒性方面）提供了极具价值的信息。深入探究这项研究的细节，有助于我们更好地理解其对 CLL 治疗和患者管理可能产生的影响。

研究结果

一、疾病反应与复发情况

• 在研究开始时，所有 49 名患者均接受过持续的依鲁替尼(Imbruvica)治疗，并达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。在入组研究并停止治疗后，一个关键的发现是没有观察到 CLL 的快速复发。这一结果意义重大，表明中断依鲁替尼(Imbruvica)治疗不会立即导致疾病状态恶化。
• 从停止治疗的时长来看，在第一个停药周期中，73.5% 的患者停药超过 12 个月。此外，首次停药后，28.6% 的患者停药超过 24 个月。这些数据表明，很大一部分患者能够在较长时间内停止使用依鲁替尼(Imbruvica)而不会出现疾病的快速复发。

二、重新开始治疗与耐药性

• 由于疾病早期进展，33 名患者重新开始使用依鲁替尼(Imbruvica)。但值得注意的是，其中只有 2 名患者对 BTK 抑制剂不再敏感。这意味着绝大多数需要重新开始治疗的患者仍然对依鲁替尼(Imbruvica)有反应，这对间歇性给药策略来说是一个积极的信号。
• 截至 2024 年 5 月的数据截止点，13 名患者进入了第二个停药周期，3 名患者进入了第三个停药周期。这表明部分患者可以进行多个周期的用药 – 停药治疗。
• 在 8 名在治疗周期中出现疾病进展的患者中，有 6 名进行了耐药突变筛查。其中 3 名患者存在 BTK C481 突变。了解这些耐药突变对于进一步优化治疗方法和制定克服耐药性的策略至关重要。

三、安全性概况

• 在安全性方面，停药周期的前 12 个月内，3 级或更高级别的感染率为 4%，而在入组研究前的 12 个月内这一比率为 33%。停药阶段感染率的降低是间歇性给药策略的一个重要方面，因为这可能会减少并发症的发生，提高患者的生活质量。
• 在停药周期的前 12 个月和入组研究前的 12 个月，心房颤动的发生率均为 4%。这表明依鲁替尼(Imbruvica)的间歇性给药似乎对心房颤动的发生率没有不良影响，而心房颤动是依鲁替尼(Imbruvica)长期使用中的一个重要关注点。

四、研究的意义

• 瑞典索尔纳卡罗林斯卡大学医院的 Jeanette Lundin 医学博士、哲学博士及其同事在数据海报展示中指出，这项针对 CLL 使用依鲁替尼(Imbruvica)进行开 – 关 – 重复给药策略的首次研究的中期分析表明，该概念似乎是安全的，没有出现意外的安全性信号。这是探索依鲁替尼(Imbruvica)在 CLL 治疗中替代给药方案的重要一步。
• 尽管在 CLL 中基于维奈克拉（Venclexta）的方案已经建立了限时治疗，但对于 BTK 抑制剂采用类似策略的应用尚未得到充分探索。这项 II 期研究旨在通过研究间歇性、重复的依鲁替尼(Imbruvica)周期的临床疗效和安全性来填补这一空白。通过这样做，为进一步研究以及用依鲁替尼(Imbruvica)治疗 CLL 的新方法提供了基础。

研究设计细节

一、患者入选标准

• 研究人员招募了年龄至少 18 岁的 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤患者。这些患者必须接受过至少 6 个月的依鲁替尼(Imbruvica)治疗，并达到 PR 或更好的疗效。这确保了患者在被纳入研究之前已经对依鲁替尼(Imbruvica)表现出一定程度的反应。
• 此外，患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态要求为 0 或 2，这是衡量他们总体健康状况和日常活动能力的指标。同时，患者需要具备足够的血液学、肾脏和肝脏功能。这一要求非常重要，因为它确保了患者的整体健康状况能够耐受用药 – 停药治疗周期。
• 患者还需要在至少 2 年内无既往恶性肿瘤病史，但目前正在治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈或乳腺原位癌等情况除外。这一要求的目的是确保研究期间的任何新情况能够更准确地归因于间歇性依鲁替尼(Imbruvica)治疗，而非先前存在的恶性肿瘤。

二、治疗阶段

• 一旦入组，患者停止使用依鲁替尼(Imbruvica)并进入停药阶段。当出现疾病进展的早期迹象，如白细胞计数增加到 30×10⁹个 / 升以上和 / 或出现新的或增大的淋巴结时，停药阶段结束。此时，重新开始依鲁替尼(Imbruvica)治疗，进入一个用药周期。
• 如果患者再次达到 PR 或更好的疗效，则允许进入另一个停药周期。重要的是，研究方案没有预先定义用药 / 停药周期的最大数量。这种灵活性有助于更自然地探索患者对多个周期间歇性治疗的反应。

三、主要终点

• 研究的主要终点是出现临床依鲁替尼(Imbruvica)耐药或因不可接受的毒性而需要永久停药并转换为替代疗法的时间。这个终点至关重要，因为它直接关系到间歇性给药策略的长期可行性。如果出现耐药或不可接受毒性的时间与持续给药没有显著差异，这将表明间歇性给药方法可能是一种有效的替代方案。

患者人口统计学特征

一、年龄和性别

• II 期研究中入组患者的中位年龄为 70 岁（范围为 53 – 87 岁）。这表明研究人群年龄相对较大，这在 CLL 中较为常见，因为 CLL 在老年人中更为普遍。
• 69% 的患者为男性。了解性别分布很重要，因为这可能对疾病的进展和对治疗的反应产生影响，尽管在间歇性依鲁替尼(Imbruvica)给药的背景下，还需要进一步研究来充分探索任何与性别相关的差异。

二、基因异常

• 57% 的患者存在 13q 缺失；37% 的患者有 TP53 突变或 17p 缺失；16% 的患者有 11q 缺失；10% 的患者有 12 号染色体三体；14% 的患者细胞遗传学正常；8% 的患者未进行检测。这些基因异常情况有助于我们更全面地了解研究人群的特征，并且对于分析不同基因背景下患者对间歇性依鲁替尼(Imbruvica)给药的反应具有重要意义。

三、既往治疗情况

• 患者之前接受过的中位治疗线数为 1（范围为 1 – 6）。值得注意的是，67% 的患者在二线或更晚的治疗中使用依鲁替尼(Imbruvica)，其余 33% 的患者将依鲁替尼(Imbruvica)作为一线治疗。在研究入组时，既往依鲁替尼(Imbruvica)治疗的中位持续时间为 22.7 个月（范围为 6.9 – 77.4 个月）。63% 的患者对依鲁替尼(Imbruvica)达到 PR，37% 的患者达到 CR。这些数据反映了患者之前的治疗经历，对于理解他们在本研究中的反应和后续结果具有重要意义。
• 第一个停药周期的中位持续时间为 16.7 个月（范围为 2.9 – 60.5 个月），有 11 名患者经历了两个停药周期。11 名患者开始了除依鲁替尼(Imbruvica)之外的其他治疗。这些数据进一步描述了患者在研究中的治疗历程和疾病管理情况。

总的来说，II 期 IbruOnOff 试验为 CLL 的治疗提供了新的视角，特别是在依鲁替尼(Imbruvica)的使用方面。间歇性给药策略显示出在维持疗效的同时，可能降低心血管毒性等优势，并且在安全性方面表现出令人鼓舞的结果。研究中的各项数据，从疾病反应、耐药性、安全性到患者的人口统计学特征等，都为进一步探索这种给药策略提供了丰富的素材。然而，尽管目前的结果是积极的，但仍然需要更多的研究来进一步验证和完善这一策略。例如，需要更大规模的长期研究来确定间歇性给药是否能够真正成为 CLL 治疗中依鲁替尼(Imbruvica)使用的标准方案，以及如何更好地根据患者的个体特征（如基因异常、既往治疗情况等）来优化这种给药方式。此外，还需要深入研究如何进一步减少耐药性的发生，提高患者的长期生存率和生活质量。这项研究为 CLL 治疗领域的发展奠定了良好的基础，有望为 CLL 患者带来更有效的治疗选择。

注：以上资讯来源于网络，并由致泰药业整理编辑（如有错漏，请帮忙指正），只为提供全球最新上市药品的资讯，帮助全球各地华人患者了解国际新药动态，仅供医护人员内部讨论，不作任何用药建议及依据， 如想要进一步了解药品，请谘询主治医师。