Idhifa（恩西地平）针对性的治疗骨髓性白血病

Idhifa(恩西地平)适用于具有特异遗传突变的复发性或难治性急性骨髓性白血病(AML)的成年患者。同时该药物被批准用于伴随诊断，雅培的RealTime IDH2检验试剂盒，用于检测AML患者中IDH2基因的特异性突变。

FDA肿瘤学优秀中心主任，血液和肿瘤学产品办公室主任Richard Pazdur博士，在FDA的药物评估和研究中心说“Idhifa是一种有针对性的治疗方法，满足了具有IDH2突变的复发或难治性AML患者的未满足需求。Idhifa的使用与一些患者完全缓解有关，减少了对红细胞和血小板输注的需求。”

AML(Acute myeloid leukemia)急性髓系白血病，是一种骨髓性造血芽细胞异常增殖造成的血液恶性肿瘤。其特点是骨髓内异常芽细胞的快速增殖而影响了正常造血细胞的产生。其发病率随着年龄的增长而增加,60岁以上老年患者占70%。AML目前治疗控制较差，复发率很高。国家癌症研究所估计，今年将有约21,380人被诊断患有抗逆转录病毒药物; 2017年约有10590例AML患者死于该疾病。

Idhifa(恩西地平)是异柠檬酸脱氢酶-2抑制剂，其通过阻断促进细胞生长的几种酶来起作用。如果使用RealTime IDH2测定在血液或骨髓样品中检测到IDH2突变，则患者可能符合Idhifa治疗的资格。

Idhifa获得FDAP批准是通过在199例复发性或难治性AML患者的单臂试验中进行了研究，患者具有IDH2实时检测的IDH2突变。Idhifa治疗6个月时，有19%病人完全应答，中值应答时间为8.2个月，4%的患者出现全缓解部分血液学恢复，中值生存期为19.7个月。开始时，由于AML引起的血液或血小板输注的157例患者中，有34%的患者在Idhifa治疗后不再需要输血。但77%患者也出现白血球增多、维甲酸综合症等严重副反应。IDH2变异占AML患者的8-19%，美国有1200-1500此类病人。患者平均用药时间约为4个月。

Idhifa的常见副作用包括恶心，呕吐，腹泻，胆红素水平升高(胆汁中发现的物质)和食欲降低。怀孕或哺乳的妇女不应服用Idhifa，因为它可能会伤害发育中的胎儿或新生婴儿。另外在使用Idhifa的过程中还需要注意分化综合征等。

【作用机制】

Enasidenib是一种异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)酶的小分子抑制剂。Enasidenib靶向突变体IDH2 变异体R140Q，R172S，和R172K在体外比野生型酶在浓度较低约40-倍。突变体IDH2酶被enasidenib的抑制作用导致减低2-羟戊二酸[2-hydroxyglutarate(2-HG)]水平和诱导骨髓分化在体外和在体内在IDH2突变AML的小鼠移植物模型，在来自患者有突变的IDH2AML血样品中，enasidenib减低2-HG水平，减低母细胞计数[blast counts]和增加成熟骨髓细胞百分率。

【药效动力学】

心脏电生理学

在一项开放研究在患者有一个IDH2突变有晚期血液学恶性病评价用enasidenib对QTc延长潜能。对一个单次剂量30 mg至650 mg和多次剂量100 mg每天在空腹状态根据QTc数据，用enasidenib治疗后未观察到巨大均数变化在QTc间期(>20 ms)。

【药代动力学】

一个单次剂量100 mg后血浆峰浓度(Cmax) 为1.3 µg/mL[%变异系数(CV%) 56.4]，和13 µg/mL(CV% 46.3)在稳态对100 mg每天。Enasidenib的浓度时间曲线下面积(AUC)增加在一个大约剂量正比例方式从50 mg(0.5倍被批准的推荐剂量)至450 mg(4.5倍被批准的推荐剂量)每天给药。稳态血浆水平被达到在29天内每天1次给药。积蓄是约10-倍当每天1次给药。

【吸收】

100 mg口服剂量的enasidenib后绝对生物利用度为约57%。一个口服单剂量后至Cmax(Tmax)中位时间为4小时。

【分布】

Enasidenib的均数分布容积(Vd)为55.8 L(CV% 29)。在体外Enasidenib的人血浆蛋白结合为98.5%和它的代谢物AGI-16903为96.6%。

Enasidenib不是对P-糖蛋白或BCRP的一个底物，而AGI-16903为P糖蛋白和BCRP两者的底物。Enasidenib和AGI-16903不是MRP2，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，和OCT2的底物.

【消除】

Enasidenib有一个末端半衰期137小时(CV% 41)和一个均数总机体清除率(CL/F)0.74 L/hour(CV% 71)。

【代谢】

Enasidenib占在循环和AGI-16903放射性为89%，N-去烷基代谢物，代表10%的循环放射性。

在体外研究提示enasidenib的代谢是通过多个CYP酶介导(如，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4)，个通过多个UGTs(如，UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4，UGT1A9，UGT2B7，和UGT2B15)。代谢物AGI-16903的进一步代谢也是通过多个酶介导(如，CYP1A2，CYP2C19，CYP3A4，UGT1A1，UGT1A3，和UGT1A9)。

【排泄】

89%的enasidenib在粪中被消除和11%在尿中。未变化enasidenib的排泄占在粪中放射标记药物34%和在尿中0.4%。

Idhifa(恩西地平)目前仍未在中国大陆及亚太地区上市，海外客户如需要更多资讯， 欢迎与致泰药业联络查询。香港致泰药业是经香港政府卫生署注册的药品批发商，专注于全球新特药品进出口业务。