Acurx公司宣布成功完成并提前停止Ibezapolstat治疗艰难梭菌感染的2b期试验

2023年10月2日，Acurx制药公司宣布，由于成功的临床试验数据和其他因素，公司已提前终止了其首款抗生素候选药物Ibezapolstat的第二阶段临床试验，该药用于治疗艰难梭菌感染（CDI）。这一决定是在与医学和科学顾问以及统计学家的协商下做出的，依据是观察到的汇总盲数据以及由于COVID-19导致的患者招募缓慢而需要维护临床试验站点的成本。公司确定，该试验对于ibezapolstat和控制抗生素vancomycin（用于治疗CDI患者的标准护理）两种治疗方式都表现出预期的结果，临床治愈率高，并没有出现新的安全问题。

试验提前终止的背后

因此，独立的数据监测委员会不需要按原计划执行此第二阶段试验数据的中期分析，公司已经终止了试验。Acurx将分析数据并迅速报告有效性的总结结果。公司预计，这一决定将使该FDA QIDP/Fast Track指定的首创抗生素产品候选药物更快地进入第三阶段临床试验。

Acurx的执行主席Robert J. DeLuccia表示：“考虑到我们的临床前、第一阶段和第二阶段的临床结果以及现在观察到的盲数据的全部证据，我们确定早期终止第二阶段临床试验对于公司及其股东的最大利益，为第三阶段临床试验做好准备。”他进一步表示：“我们期待着尽快整理、分析试验的主要临床终点和安全方面的结果。”他还表示：“我们感谢全国各地参与该研究的临床试验调查员和患者，使这种有希望的新抗生素能够进入临床试验的后期阶段，而这种严重和危及生命的感染被FDA和CDC分类为需要新类别抗生素的紧急优先事项。”

Ibezapolstat第二阶段临床试验概述

Ibezapolstat第二阶段临床试验包括多中心、开放标签的单臂段（第二阶段a），随后是双盲、随机、积极对照、非劣效性段（第二阶段b），在28个美国临床试验站点进行，这两者组成了第二阶段临床试验这一第二阶段临床试验旨在评估Ibezapolstat在CDI治疗中的临床有效性，包括药代动力学和基线微生物组的变化，以及继续测试在第二阶段a试验中观察到的抗复发微生物组特性，包括治疗相关的α多样性和细菌丰度的变化以及对胆酸代谢的影响。

第二阶段临床试验结果

第二阶段a试验段已经完成，这是一个美国研究中心的多中心开放标签队列，共有20名受试者。在这个队列中，有10名因艰难梭菌引起的腹泻患者接受了口服Ibezapolstat 450毫克，每天两次，连续10天的治疗。所有患者都在28±2天内进行了复发观察。根据协议，当计划中的20名第二阶段a患者中的10名完成治疗时（在治疗结束时100%治愈感染），审查委员会评估了安全性和耐受性，并就是否提前终止第二阶段a试验并进入第二阶段b提出了建议。现在已终止的第二阶段b试验段，招募了32名CDI患者，并以1:1的比例随机分配到每12小时口服Ibezapolstat 450毫克或每6小时口服vancomycin 125毫克的治疗组，每种治疗方式连续10天，并在治疗结束后的28±2天内进行CDI复发观察。这两种治疗在外观、服药时间和胶囊数量上都是相同的，以保持双盲。此外，这一第二阶段临床试验还将评估药代动力学（PK）和微生物组的变化，以及测试抗复发微生物组特性，尤其是在治疗期间和治疗后，健康肠道微生物的Actinobacteria和Firmicute门种群的α多样性和细菌丰度的变化。如果Ibezapolstat的非劣效性得以证明，将进一步进行卓越性分析。

第二阶段a的数据表明，Ibezapolstat治疗三天后，结肠中的艰难梭菌完全消失，同时观察到健康肠道微生物组Actinobacteria和Firmicute门物种的过度生长，包括治疗期间和治疗后。非常重要的是，新出现的数据显示，在Ibezapolstat治疗期间和治疗后，次级胆酸的浓度增加，而这已知与对艰难梭菌的定植抵抗力相关。初级胆酸的减少以及次级胆酸与初级胆酸比率的有利增加表明，与vancomycin相比，Ibezapolstat可能减少了CDI复发的可能性。

微生物组在艰难梭菌感染（CDI）和胆酸代谢中的作用

艰难梭菌可以是健康肠道微生物组的正常组成部分，但当微生物组失去平衡时，艰难梭菌可以滋生并引发感染。在与艰难梭菌定植后，该细菌会产生并释放出主要的毒力因子，即两种大型的Clostridial毒素A（TcdA）和B（TcdB）。TcdA和TcdB是外毒素，它们与人类肠上皮细胞结合，负责引发炎症、液体和粘液分泌以及对肠粘膜的损害。

胆酸在胃肠道中扮演着多种功能性角色，其中最重要的角色之一是通过抑制艰难梭菌的生长来维持健康的微生物组。由肝脏排泄到肠道的初级胆酸促使艰难梭菌孢子发芽，从而增加了治疗初始感染后复发CDI的风险。另一方面，次级胆酸是通过正常肠道微生物组代谢初级胆酸产生的，它们不会引发艰难梭菌的孢子发芽，因此可以保护免受复发疾病的侵害。由于Ibezapolstat治疗对肠道微生物组的干扰很小，细菌对次级胆酸的产生仍在继续，这可能有助于防止CDI的复发。

艰难梭菌感染（CDI）简介

根据美国传染病学会（IDSA）和美国卫生保健流行病学会（SHEA）于2018年2月发布的2017年更新版《艰难梭菌感染临床实践指南》，CDI仍然是医院、长期护理设施和社区的重大医疗问题之一。艰难梭菌是美国医院中最常见的医疗关联感染之一（Lessa等人，2015年，《新英格兰医学杂志》）。最新估计显示，每年在美国发生约50万例艰难梭菌感染，每年伴随着约2万例死亡（Guh，2020，《新英格兰医学杂志》）。根据内部估计，目前用于治疗CDI的三种抗生素中，两种的复发率在约15万名接受治疗的患者中为20%至40%。我们认为，美国每年CDI的发病率接近60万例，死亡率约为9.3%。

Acurx制药公司的决策提前终止Ibezapolstat的第二阶段临床试验为CDI患者带来了新的治疗希望。这一首创性的抗生素候选药物显示出对CDI的有效性，以及对健康肠道微生物组和胆酸代谢的积极影响，这可能有助于预防CDI的复发。随着进一步的研究和第三阶段临床试验的进行，这种创新治疗方法有望在未来帮助更多CDI患者恢复健康。同时，CDI仍然是医疗领域的一项重大挑战，需要持续的研究和创新来改善患者的治疗和预防措施。

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